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引言
血脑屏障（Blood-Brain Barrier, BBB）是维持神经系统稳态的重要屏障，同时也是药物进入神经系统的主要障碍。全面解析人血脑屏障的分子特征及其在病理下的关键变化，是理解中枢神经系统细胞生命活动和制定高效药物递送策略的重要基础。
2024年8月26日，陕西师范大学张磊/解源团队与空军军医大学唐都医院王樑团队合作，在科学生物学杂志《Neuron》上发表了一篇名为《人类血脑屏障和胶质瘤血-肿瘤屏障的单细胞解析》的研究论文。该研究采用单细胞测序技术，深入分析了胶质瘤及其周围正常脑组织样本，绘制了人类血脑屏障与胶质瘤血瘤屏障的图谱，揭示了胶质母细胞瘤（GBM）中血脑屏障的异常特征，为中枢神经系统疾病治疗提供了新的科学依据。
此项研究首次利用单细胞RNA测序技术，对人类血脑屏障和胶质瘤血-肿瘤屏障进行了详细的细胞分析。研究团队从13个手术切除的胶质瘤及其周围的正常脑组织中提取了103,230个细胞进行转录组分析，其中包括57,324个内皮细胞和27,703个血管壁细胞。
通过进一步的聚类分析，团队识别出内皮细胞的八个亚群，其中五个亚群对应动脉、动脉小管、毛细血管、小静脉和静脉，展示了完整的动静脉轴线特征。此外，还发现了两个特有的胶质母细胞瘤相关内皮细胞亚群，揭示了肿瘤对血管特性的独特影响。对于27,703个血管壁细胞的深入分析，科研人员在正常脑组织和低级别胶质瘤组织中鉴定出三种动脉平滑肌细胞、一种静脉平滑肌细胞和两种血管周细胞。而在胶质母细胞瘤组织中的血管壁细胞主要由一个特殊的血管周细胞亚群组成，这些细胞合成大量的MMP9和胶原。
利用SPIN算法基于细胞转录组，对正常脑组织中的血管内皮细胞亚群进行了排序，发现血管壁细胞并非沿着传统的动脉-毛细血管-静脉的解剖学结构排列，而是沿着周细胞-静脉平滑肌细胞-动脉平滑肌细胞排列，并在静脉平滑肌细胞和动脉平滑肌细胞之间展现了“突然转变”的特征，这与动静脉轴线上的“逐步变化”形成鲜明对比。
通过整合分析，研究团队发现胶质母细胞瘤中的多种血管细胞类型存在系统性的细胞外基质和胶原蛋白重塑。通过对内皮细胞、周细胞和血管平滑肌细胞等血管细胞类型的差异基因表达分析，研究团队比较了非恶性脑组织与低级别胶质瘤和GBM的差异。结果显示，低级别胶质瘤中的血管细胞变化相对较少，而在GBM中则有显著的基因表达变化，特别是涉及到细胞外基质和胶原蛋白的基因（如COL1A1、COL1A2等）在多种细胞中被上调。这表明细胞外基质和胶原重塑在GBM中多种细胞类型中普遍存在。过度的胶原蛋白沉积和异常纤维排列可能使组织结构僵硬，阻碍化疗药物的渗透。关键酶LOXL2在GBM中多种血管细胞类型中显著上调，或成新的治疗靶点。应用LOXL2抑制剂PXS-5153A对三种不同的GBM小鼠模型进行治疗，结果显示该抑制剂显著增强了化疗药物替莫唑胺（TMZ）的递送，协同提高化疗效果，延长了荷瘤小鼠的生存期。
这项研究不仅为脑肿瘤治疗提供了新的方向，也为神经血管和神经肿瘤学研究奠定了坚实的基础。
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