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中国科学院广州生物医药与健康研究院潘光锦和单永礼团队在2024年8月21日于《Nature Communications》期刊上发表了一篇名为《METTL3/METTL14通过介导SUV39H1/H2降解维持人核仁完整性》的研究论文。这项研究揭示了RNA甲基转移酶复合物METTL3/METTL14在维持人胚胎干细胞核仁完整性上的新功能。
核仁是细胞核内重要的亚细胞结构，它没有膜包裹，通过液-液相分离（LLPS）维持结构和功能，以实现rRNA的合成和核糖体亚基的装配，从而决定了细胞蛋白质的合成和稳态。核仁结构的异常会导致多种疾病，如退行性疾病和癌症等。然而，目前对核仁维持液-液相分离的具体机制仍不清楚。
METTL3/METTL14是经典的甲基转移酶复合物，已知其通过催化mRNA上的N6-腺苷甲基化（m6A）调控RNA的代谢过程，包括稳定性、剪切、转运和翻译等，进而影响生物学过程和疾病发展。最近的研究表明，该复合物在小鼠胚胎干细胞中还能通过调节H3K9me3水平来影响异染色质和沉默逆转录病毒元件。
这项最新研究发现，当人胚胎干细胞中缺失METTL3或METTL14时，核仁结构和功能发生剧烈异常，如核仁变小、数量增加、rRNA合成减少、核糖体装配障碍和细胞生长停滞等。研究进一步发现，缺失METTL3或METTL14会破坏核仁的液-液相分离，导致核仁无法形成正常的多层级聚集体结构。同时，缺陷细胞中催化H3K9me3的SUV39H1/H2蛋白显著升高，H3K9me3在整个核仁中积累，从而损害LLPS。
从机制上看，METTL3/METTL14作为CRL4 E3泛素连接酶的必要接头，能够靶向SUV39H1/H2并促进其多泛素化和蛋白酶体降解，防止H3K9me3在核仁中的积累，从而维持正常的LLPS和核仁结构。
这些发现揭示了METTL3/METTL14作为经典mRNA修饰酶之外的关键作用，为理解核仁维持正常结构和功能的机制提供了新视角，也为未来相关疾病的研究和治疗提供了可能的方向。
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