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三阴性乳腺癌（TNBC）是一种具有高度异质性的疾病，表现出极高的侵袭性。常规的内分泌治疗或化疗对这种类型的癌症通常无效。此前的基因组、转录组和蛋白质组分析显示，TNBC缺乏有效的生物标志物来指导治疗决策和预测治疗反应。因此，从新的角度深入了解TNBC的病理生物学特性显得尤为重要。
染色质的三维结构指染色质在细胞核中的空间排列方式，包括如何折叠、聚集以及它们与核小体和其他核内结构的相互作用。在肿瘤中，染色质结构的异常重组可能导致染色质可及性的变化，进而激活原本沉寂的致癌基因或抑制抑癌基因。尽管三维染色质结构对于肿瘤表型的影响非常关键，但TNBC染色质结构的调控机制仍然知之甚少。
2024年8月28日，广东省人民医院、中山大学、广州市妇女儿童中心、桂林医科大学附属医院及顺德医院的联合科研团队，在Nature Cancer上发表了一篇题为《Phase separation of phospho-HDAC6 drives aberrant chromatin architecture in triple-negative breast cancer》的论文。此研究由赵蔚和李杰两位教授作为通讯作者，揭示了磷酸化形式的HDAC6蛋白在TNBC细胞的核内转录活跃区域形成了液液相分离（LLPS）凝聚体，而这种现象在非TNBC中较少见。研究还鉴定出Nexturastat A作为磷酸化HDAC6 LLPS的抑制剂，有效地重塑染色质结构和改变转录谱，从而抑制TNBC的肿瘤生长。此论文首次揭示TNBC中存在磷酸化的HDAC6蛋白，并干预其相分离可能是开发TNBC治疗新策略的一种途径。
研究发现，与非TNBC和相邻非癌组织相比，TNBC中HDAC6在细胞核表达显著增加，且主要以磷酸化形式存在。通过突变分析发现，HDAC6的Ser22磷酸化位点对其核内定位至关重要，这种磷酸化状态与肿瘤分期、转移及患者总生存期密切相关。超分辨率显微镜观察揭示，磷酸化HDAC6在TNBC细胞核内倾向于形成LLPS凝聚体，主要分布在转录活跃的染色质区域，并与转录相关标记物共定位。此外，实验还发现，表皮生长因子（EGF）可通过GRK2激酶显著增加磷酸化HDAC6的水平和凝聚体形成。
研究团队还探讨了HDAC6的两个主要固有无序区域（IDRs）在相分离中的作用。研究揭示，HDAC6的第一个无序区域（IDR1）的删除显著减少了磷酸化HDAC6的相分离，而IDR2的删除则没有显著影响。此外，Ser22位点的磷酸化状态对于IDR1的相分离能力至关重要。进一步的实验表明，删除HDAC6的核输出信号（NES）域显著增强了其在核内的定位和相分离能力。
探索肿瘤中异常LLPS凝聚体形成的机制有助于理解染色质结构对基因表达调控的角色，并可能提供新的治疗策略的线索。例如，NUP98-HOXA9的LLPS有助于形成广泛的超级增强子（SE）结合模式，促进白血病基因的转录激活。此外，赵蔚团队之前的研究发现，HOXB8和FOSL1在染色质SE位点形成的LLPS导致骨肉瘤中转录失调。尽管LLPS在癌症中具有重要作用，但如何特异性破坏癌细胞中的LLPS凝聚体仍有待探索。
研究团队通过相分离蛋白的筛选，发现了HDAC6抑制剂Nexturastat A，该抑制剂能有效抑制TNBC中磷酸化HDAC6凝聚体的形成。与另一种HDAC6抑制剂HPOB相比，Nexturastat A显示出更显著的效果。实验表明，Nexturastat A能够通过降低磷酸化HDAC6的LLPS，从而抑制TNBC细胞的增殖、瘤球形成能力和侵袭性，同时促进细胞凋亡。Nexturastat A在体内显著抑制了TNBC生长，其对非癌细胞的毒性极低，表明其具有良好的安全性。
对TNBC细胞Nexturastat A处理后进行Hi-C分析，发现全基因组染色质相互作用显著变化，特别是在开放和封闭染色质区域的重新分布。此外，Nexturastat A治疗促进了新的染色质环结构的形成，这些新环结构富含RNA聚合酶II（Pol II）特异性DNA结合和免疫系统相关通路，显示出Nexturastat A对染色质动态的深远影响。
通过RNA-seq和Pol II ChIP-seq分析，Nexturastat A处理导致染色质结构和转录模式的显著改变。ATAC-seq研究发现，Nexturastat A处理能够提升肿瘤抑制基因的表达、降低原癌基因的表达，并激活与免疫响应相关的基因。
综上所述，本研究揭示了磷酸化HDAC6在TNBC中的独特作用，特别是在转录活跃区域形成的相分离凝聚体对染色质结构的影响。磷酸化HDAC6改变了染色质的物理结构，促进了特定组蛋白乙酰化修饰和转录谱重编程，从而推动TNBC的恶性表型。这一发现不仅加深了我们对TNBC中染色质动态复杂性的理解，还可能为开发通过调控磷酸化HDAC6来干预TNBC的治疗策略提供新的视角。
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