点击本文中加粗蓝色字体即可一键直达新药情报库免费查阅文章里提到的药物、机构、靶点、适应症的最新研发进展。
药物发现是一项复杂而精密的科学任务，在设计候选药物时需要遵循一系列指导原则。诸如Lipinski的“五规则”（Ro5）和Veber的“二规则”等经典规律，对新药研发起到了至关重要的指导作用。然而，随着科研的深入，对超出Ro5规则（bRo5）化学空间的研究逐渐增多，我们意识到须超越传统Ro5界限，方能发现具有新作用机制的药物。
目前，基于最新的口服PROTACs设计指导原则研究进展，本篇新闻稿总结了一系列药物设计指导原则，旨在为药物研发提供科学依据和方向指引。
1. Lipinski “五规则”
在20世纪90年代，药企积累了丰富的药物研发数据，这使得分析和识别影响药物口服吸收的关键因素成为可能。Lipinski和团队分析了大量已上市的口服药物，发现它们在分子量、脂溶性、氢键形成能力等方面存在共同特性。基于此，他们于1997年提出了Lipinski“五规则”（Ro5），用于预测小分子药物的口服生物利用度。具体指南如下：
- 分子量MW ≤ 500 Da
- 氢键供体HBD ≤ 5
- 氢键受体HBA ≤ 10
- 脂水分配系数MlogP ≤ 5
由于其简洁和实用性，Ro5迅速被药物化学界广泛接受，成为药物筛选和设计的重要工具。
2. Veber “二规则”
随着药物研发的深入，研究者意识到除了Lipinski五规则，还需其他参数来更全面地评估药物分子的吸收和分布特性。Veber等人认识到分子的极性表面积对药物跨膜运输能力有重要影响，特别在预测肠道吸收和血脑屏障穿透性方面尤为明显。通过对1100种候选药物的分析，Veber提出了“二规则”：
- 可旋转键数RB ≤ 10
- 极性表面积PSA ≤ 140 Ų；或氢键数HBA&HBD ≤ 12
Veber“二规则”因其有效性迅速被药物化学界广泛接受，并用于药物设计和筛选中，和Lipinski的五规则相辅相成，形成了更全面的预测标准。
3. bRo5“规则”
在药物化学中，随着分子设计和合成技术的发展，化学家能够创造出结构复杂、功能多样的分子，如单克隆抗体、肽类、核酸类药物、PROTACs等，这些药物的物理化学特性与传统小分子药物大相径庭。为更好地指导这些新型药物的发现和设计，研究人员提出了bRo5的概念，即超越Ro5规则的化学空间。通过对大量药物的物理化学性质和生物活性数据进行分析，研究发现了一些在bRo5空间内具有良好生物活性和成药性的分子特征：
- 脂水分配系数clogP 0 ≤ clogP ≤ 3
- 氢键供体HBD 2-3
- 拓扑极性表面积TPSA 0.2-0.25 × MW
- 可旋转键数NRotB 5-20
- AbbVie多参数方程: AB-MPS = Abs(clogP - 3) + NAR + NRoB < 15
bRo5规则的发现和完善仍在进行中，不断为新药的研发提供指导。
4. 口服PROTACs“规则”
蛋白质降解靶向嵌合体（PROTACs）是一种新兴药物模式，目前处于临床试验阶段。这些550至1600 Da的合成小分子通过结合目标蛋白和E3泛素连接酶，促进细胞内目标蛋白的降解。然而，关于它们在高等动物和人类中的吸收和分布特性研究较为匮乏。开创性的统计分析发现，在口服剂量高达30 mg/kg的1806种PROTACs中，只有15%具有25%的口服生物利用度。
为了研究PROTACs的关键物化特性对其口服生物利用度的影响，阿斯利康的研究人员报告了四种临床口服PROTACs（ARV-766、ARV-110、KT-474、ARV-471）在动物中的药代动力学特性，并总结出一个实验性的“口服PROTACs规则”：
- eHDB ≤ 2, eHBA ≤ 16
- ePSA ≤ 170
- eRotB ≤ 13
- MW ≤ 1000
- chromLogD ≤ 7
这项研究提出的“口服PROTACs规则”对改进PROTACs的口服生物利用度具有重要意义，并提供了新的设计指南。
5. 小 结
药物设计指导原则是药物研发的关键工具，确保新药研发的效率、安全性和有效性。这些规则和原则在不同研发阶段和药物类型中发挥作用，与Ro5相结合，为药物研发提供更全面的科学依据。
免责声明：新药情报内容编辑团队专注于介绍全球生物医药健康研究的最新进展，本文旨在提供信息交流，不代表任何立场或治疗方案推荐。如需专业医疗建议，请咨询正规医疗机构。
