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阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD），俗称“老年痴呆症”，是最常见的神经退行性疾病，其主要影响中老年人。随着人类平均寿命的延长，阿尔茨海默病的发病率也在持续上升。这种疾病主要影响大脑中控制思维、记忆和语言的部分，由突触与神经回路的进行性、不可逆损失引起。随着病情恶化，患者的症状可能会从轻度记忆缺陷发展到完全丧失交流和对环境反应能力。目前，针对阿尔茨海默病，治疗主要集中在通过靶向β-淀粉样蛋白（Aβ）或tau蛋白斑块的积聚，以控制症状和延缓病情恶化。
阿尔茨海默病还会破坏大脑中用于健康运作的葡萄糖代谢。代谢下降剥夺了大脑所需的能量，从而损害思维和记忆。最近的蛋白质组学研究显示，阿尔茨海默病患者的星形胶质细胞和小胶质细胞的代谢显著紊乱。
2024年8月23日，斯坦福大学等机构的研究人员在国际顶尖学术期刊《Science》上发表了一篇题为《Restoring hippocampal glucose metabolism rescues cognition across Alzheimer's disease pathologies》的研究论文。
该研究表明，阻断吲哚胺2,3-双加氧酶1（IDO1）能够恢复阿尔茨海默病小鼠模型星形胶质细胞的葡萄糖代谢，并挽回其记忆和大脑功能。而IDO1抑制剂目前正在开发用于多种癌症（如黑色素瘤、白血病和乳腺癌）的治疗，这表明这种治疗癌症的药物有望成为治疗阿尔茨海默病的新方法。
深入研究神经系统疾病中的代谢紊乱，对患者、家庭、社会和整个经济都具有重要意义。特别是在当前广泛的人口老龄化背景下，神经功能衰退是阻碍健康老龄化的重要因素之一。这项研究表明，IDO1抑制剂这种正处于癌症临床试验阶段的药物，或许能成为靶向和治疗阿尔茨海默病的有效工具。
斯坦福大学医学院的Katrin Andreasson教授作为本篇论文的通讯作者，表示抑制IDO1酶，尤其是使用已经过人类癌症临床试验的化合物，有可能是保护大脑免受衰老和神经退行性损害的一大进步。
星形胶质细胞产生的乳酸输出到神经元中，为线粒体呼吸提供燃料并支持突触活动。近期研究表明，一种酶——吲哚胺2,3-双加氧酶1（IDO1），在阿尔茨海默病等多种神经退行性疾病的星形胶质细胞中发挥重要作用。
IDO1是色氨酸（TRP）转化为犬尿氨酸（KYN）的限速酶，后者通过与芳香烃受体（AhR）相互作用，在炎症和肿瘤环境中引起免疫抑制。IDO1在大脑中特别是在星形胶质细胞和小胶质细胞中表达，且其活性受到多种免疫原性刺激显著上调。犬尿氨酸通路的过度激活会使星形胶质细胞无法产生足够的乳酸供神经元使用，从而破坏健康的大脑代谢，损害突触功能。
研究团队通过临床前研究模型，包括Aβ蛋白和tau蛋白的体外细胞模型、体内小鼠模型以及阿尔茨海默病患者提供的体外人类细胞，验证了抑制IDO1能够帮助恢复星形胶质细胞的葡萄糖代谢，从而支持神经元的代谢需求。
由于IDO1在肿瘤学中的广泛研究，抑制剂已用于多种癌症治疗的临床试验。研究团队利用IDO1抑制剂在阿尔茨海默病小鼠模型中展开实验，结果显示，IDO1抑制剂能改善小鼠海马体的葡萄糖代谢，修复星形胶质细胞的功能缺陷，并提高其认知与空间记忆能力。这些研究结果表明，通过抑制IDO1阻断犬尿氨酸的生成，能恢复星形胶质细胞为神经元提供乳酸的能力，从而挽救行为能力。
论文第一作者Paras Minhas博士指出，大脑非常依赖葡萄糖来驱动多种生理过程，失去有效利用葡萄糖进行代谢和能量产生的能力会导致代谢衰退，尤其是认知功能下降。此次研究让我们能够精准地观察到大脑的代谢如何受神经退行性疾病的影响。
本项研究在多种阿尔茨海默病病理模型（包括Aβ蛋白和tau蛋白积累）中进行了研究，结果表明，阻断IDO1对这两类病理都有保护作用。此外，IDO1可能还与其他类型病理的疾病有关，如帕金森病和广泛的进行性神经退行性疾病（如tau蛋白病）。
总的来说，该研究证明了抑制IDO1酶，通过阻断其介导的色氨酸向犬尿氨酸的转化，能够恢复星形胶质细胞的正常代谢，从而挽救阿尔茨海默病小鼠模型的海马体记忆功能。Aβ蛋白和tau蛋白引发星形胶质细胞的IDO1活性上调，通过芳香烃受体的依赖增加犬尿氨酸水平，从而抑制糖酵解。在Aβ蛋白和tau蛋白病理模型中，抑制IDO1可改善海马体葡萄糖代谢并挽救其长期增强功能。在阿尔茨海默病患者的星形胶质细胞和神经元共培养物中，抑制IDO1提高了星形胶质细胞产生乳酸并被神经元摄取的能力。因此，现用于癌症治疗的IDO1抑制剂有潜力被重新用于阿尔茨海默病的治疗。
此前，IDO1抑制剂已经在癌症患者的临床试验中测试其疗效。研究团队希望将来能够在人类阿尔茨海默病患者中测试IDO1抑制剂，以探索其是否能有效改善认知与记忆能力。
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