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2024年8月20日，武汉大学生命科学学院陈学峰教授课题组在美国科学院院刊PNAS (Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America)上发表了题为“Rtt105刺激Rad51-ssDNA组装并协调Rad51和RPA的功能以促进同源重组修复”的研究论文。
该研究以酿酒酵母为模型，鉴定了Ty1转座子调节蛋白Rtt105作为一个新型重组酶调节因子。研究发现，Rtt105能够直接促进重组酶Rad51与单链DNA(ssDNA)的相互组装，并协调修复蛋白RPA与Rad51在ssDNA上的结合行为，在同源重组修复过程中发挥了关键的调控作用。
同源重组对停滞或崩塌的复制叉保护、染色体断裂修复以及减数分裂中的遗传信息交换具有重要意义，是推动进化的重要动力。相关的基因突变通常会导致基因组不稳定，增加乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌等疾病的发病风险，同时关键基因的突变也可能导致小鼠胚胎致死。
在同源重组修复过程中，复制蛋白A（RPA）迅速识别并结合末端切除产生的3′端ssDNA。随后，重组酶Rad51需要替换RPA在ssDNA上的结合形成Rad51核蛋白纤丝，以执行同源模板搜索、链入侵及后续修复过程。然而，关于细胞如何在重组过程中调控Rad51-ssDNA的组装与RPA和Rad51的协调功能，目前的理解仍相对有限。
此前，课题组研究发现，酿酒酵母Ty1转座子调控蛋白Rtt105通过调节RPA与ssDNA的动态组装，促进高保真的DNA复制与修复（Wang等，PNAS，2021，doi: 10.1073/pnas.2106393118）。
在本次研究中，结合质谱和生物化学技术，作者发现Rtt105能够在体外及体内与重组酶Rad51相互作用，并确定了Rtt105中的Y203和P204是关键氨基酸。破坏二者的相互作用（rtt105-YP2A）会导致Rad51在DNA损伤部位的募集减少、同源重组效率降低及对DNA损伤试剂的敏感。进一步的生化和单分子实验揭示，Rtt105在体外能够直接促进Rad51-ssDNA动态组装、D-loop形成及链交换反应，并可能通过抑制Rad51的ATP水解酶活性实现这一过程。
值得关注的是，作者发现Rtt105通过不同的区域与Rad51和RPA相互作用，并调节它们与ssDNA的结合功能。研究证明，Rtt105对Rad51和RPA的调控在促进Rad51核纤丝组装、链交换和重组修复中都是必需的，破坏任一相互作用都会引起同源重组修复缺陷及细胞对DNA损伤试剂的敏感。这些结果表明，Rtt105在协调Rad51和RPA功能及构建复杂的分子网络方面发挥独特作用。此外，研究还发现了Rad51分子中一段进化保守的调控其ATPase活性的重要氨基酸序列。本研究为深入理解同源重组的调控机制提供了新的见解。
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