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近日，科伦博泰研发的TROP2-ADC药物芦康沙妥珠单抗（SKB264/sac-TMT）备受业界瞩目。据国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网信息显示，该药物已递交用于治疗经EGFR-TKI和含铂化疗失败的局部晚期或转移性EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者的第二个适应症上市申请，并被CDE纳入优先审评程序。
此前，SKB264/sac-TMT已经提交了用于接受过至少两种系统治疗（其中一种治疗针对晚期或转移性阶段）的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌（TNBC）的新药上市申请，并已于去年底获得国家药品监督管理局（NMPA）受理。
那么，此次面向NSCLC适应症的申请为何引起广泛关注？
TROP2-ADC：制药巨头的热门赛道
TROP2（人滋养层细胞表面抗原2）在多种实体瘤中的高表达被认为与患者的预后相关。研究显示，TROP2在约78%的TNBC、64%的NSCLC和75%的鳞状细胞癌（SCC）亚型中均有表达，成为近年肿瘤治疗领域的热门靶点，业内甚至赞誉它为“下一个PD-1疗法”。
近年来，围绕TROP2的抗体偶联药物（ADC）的研发备受关注，许多跨国制药公司（MNC）和药企将其作为重点研发领域。目前，全球仅有吉利德的戈沙妥珠单抗（Trodelvy）获得上市。Trodelvy由靶向TROP2的人源化单克隆抗体sacituzumab与小分子毒素药物SN-38（伊立替康活性代谢物）通过连接子共价结合而成，在2020年4月获得FDA加速批准用于转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）的二线或以上治疗。
2021年4月，Trodelvy的第二项适应症也获得FDA加速批准，用于含铂化疗和PD-1/PD-L1抑制剂治疗后的局部晚期或转移性尿路上皮癌（mUC）。然而，在今年5月进行的III期研究中，Trodelvy未能在总生存期（OS）上优于单药化疗，这可能使吉利德撤回mUC适应症。
除了Trodelvy之外，研发进展较快的TROP2-ADC还包括阿斯利康/第一三共的德达博妥单抗（Dato-DXd）和科伦博泰的SKB264/sac-TMT。Dato-DXd采用了四肽（GGFG）+自裂解片段+马来酰亚胺接头的技术，具有较高的稳定性和肿瘤选择性，减少了毒副作用。Dato-DXd已申请在美上市，用于既往接受过全身治疗的局部晚期或转移性非鳞状NSCLC患者，预预计2024年12月20日获得批准。此外，Dato-DXd还递交了另一项乳腺癌适应症的上市申请。
SKB264/sac-TMT：NSCLC后线治疗的潜力
肺癌是全球最常见的癌症类型，每年新增病例约250万，其中NSCLC患者超过200万。EGFR基因突变是NSCLC患者最常见的驱动基因之一。目前，三代EGFR-TKI已成为晚期NSCLC一线治疗的主要手段之一，但大多数患者在治疗20个月后会产生耐药性。
满足EGFR突变NSCLC患者在现有疗法耐药后的治疗需求，已成为药企研发的重点。由于ADC药物具有高特异性靶向能力和强效杀伤作用，被认为是EGFR-TKI耐药后的新选择。
在NSCLC患者中，约70%存在TROP2过表达，因而TROP2-ADC被寄予厚望。然而，Dato-Dxd在NSCLC二线治疗上表现不佳，其III期Tropion-lung01研究仅对非鳞状NSCLC患者有效。戈沙妥珠单抗在NSCLC二线治疗中的III期EVOKE-01研究也未达到总生存期（OS）主要终点。
因此，SKB264/sac-TMT的良好数据显得尤其重要。研究显示，SKB264/sac-TMT在既往多线治疗后晚期NSCLC患者中，单药治疗时中位随访17.2个月，即使在药物治疗后的患者中，ORR（客观缓解率）达到43.6%，中位无进展生存期（mPFS）为7.2个月，中位总生存期（mOS）为22.6个月。特别是在EGFR突变患者中，ORR更是高达60%，中位PFS达到11.5个月。如果顺利获批，SKB264/sac-TMT有望成为EGFR突变NSCLC患者靶向治疗失败后的有效选择。
总体而言，TROP2继HER2之后成为ADC领域的热点，可能引发市场的激烈竞争。虽然目前TROP2-ADC在乳腺癌外尚未取得显著成功，但SKB264/sac-TMT在NSCLC后线治疗中有望突破，进入商业化兑现期。
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