点击本文中加粗蓝色字体即可一键直达新药情报库免费查阅文章里提到的药物、机构、靶点、适应症的最新研发进展。
在当前的AIgn_promotion=LS_SEOGW">癌症研究领域中,各种“戏剧性”发展层出不穷。最近,浙江大学医学院附属第一医院徐骁团队在《Cancer Immunology Research》期刊上发表了最新的研究成果,再次揭示了AIgn_promotion=LS_SEOGW">肝细胞癌(HCC)微环境中一种特殊巨噬细胞的“罪行”。
这些以趋化因子受体CX3CR1阳性为特征的巨噬细胞,被发现由肝星状细胞募集而来,专门抑制AIgn_promotion=LS_SEOGW">CD8+T细胞的抗癌功能。最新研究表明,遭受免疫系统攻击的HCC细胞会分泌前列腺素E2(PGE2),导致这些AIgn_promotion=LS_SEOGW">CX3CR1+肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)转变为促癌表型。后者再通过分泌AIgn_promotion=LS_SEOGW">白介素-27(IL-27)诱导CD8+T细胞耗竭,从而使得CX3CR1+TAMs成为增强HCC免疫治疗的潜在打击目标。
徐骁团队的研究针对接受AIgn_promotion=LS_SEOGW">PD-1抑制剂治疗的HCC小鼠模型进行深入探索。研究发现,在免疫治疗启动后,HCC微环境中的TAMs数量迅速增加,治疗第14天时已占全部肿瘤浸润免疫细胞的23.1%,几乎是对照组的两倍。其中,CX3CR1+TAMs亚群尤为明显。虽然基因集富集分析(GSEA)显示,这些CX3CR1+TAMs的代谢活动增强,且与适应性免疫相关的基因表达上调,但更重要的是发现清除这些TAMs后,肿瘤显著缩小,肿瘤中的CD8+T细胞大幅增加,说明这些TAMs在抗肿瘤免疫中扮演了关键角色。
研究进一步探讨了CX3CAIgn_promotion=LS_SEOGW">R1+TAMs如何阻碍CD8+T细胞的功能。结果显示,CX3CR1+TAMs分泌的IL-27显著多于CX3CR1-TAMs。而共培养实验证实,CX3CR1+TAMs可以上调CD8+T细胞的免疫检查点分子AIgn_promotion=LS_SEOGW">TIM-3,并抑制对T细胞功能有决定性作用的细胞因子AIgn_promotion=LS_SEOGW">TNF-α和AIgn_promotion=LS_SEOGW">IFN-γ的表达。直接外源性加入IL-27也能显著抑制CD8+T细胞功能。
通过进一步的巨噬细胞Winn分析,研究确认了CX3CR1过表达引起IL-27分泌增加,导致HCC免疫微环境的抑制性增强。那么,促使CX3CR1+TAMs扮演“坏蛋”的上游机制是什么?研究发现,IFN-γ、白介素-4/13处理和乏氧状态都不是原因,但癌细胞培养上清液可诱导CX3CR1表达,尤其是刚被CD8+T细胞攻击过的癌细胞培养上清液效果更显著。这表明癌细胞通过某种方式试图“自救”。
进一步分析上清液中的癌细胞代谢物,研究找到了关键的调控因子PGE2。外源性补充PGE2可以诱导与加入IL-27相似的结果,使巨噬细胞转向促癌表型。针对PGE2的已有方法包括有效阻断环氧合酶-2(COX-2)的非甾体抗炎药(NSAIDs)。研究人员选择了新一代COX-2抑制剂塞来昔布进行试验,结果证实其可以有效击退CX3CR1+TAMs并恢复CD8+T细胞功能,从而增强HCC免疫治疗的效果,这为未来临床应用提供了切实的依据。
免责声明:新药情报内容编辑团队专注于介绍全球生物医药健康研究的最新进展,本文旨在提供信息交流,不代表任何立场或治疗方案推荐。如需专业医疗建议,请咨询正规医疗机构。