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在当前的癌症研究领域中，各种“戏剧性”发展层出不穷。最近，浙江大学医学院附属第一医院徐骁团队在《Cancer Immunology Research》期刊上发表了最新的研究成果，再次揭示了肝细胞癌（HCC）微环境中一种特殊巨噬细胞的“罪行”。
这些以趋化因子受体CX3CR1阳性为特征的巨噬细胞，被发现由肝星状细胞募集而来，专门抑制CD8+T细胞的抗癌功能。最新研究表明，遭受免疫系统攻击的HCC细胞会分泌前列腺素E2（PGE2），导致这些CX3CR1+肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）转变为促癌表型。后者再通过分泌白介素-27（IL-27）诱导CD8+T细胞耗竭，从而使得CX3CR1+TAMs成为增强HCC免疫治疗的潜在打击目标。
徐骁团队的研究针对接受PD-1抑制剂治疗的HCC小鼠模型进行深入探索。研究发现，在免疫治疗启动后，HCC微环境中的TAMs数量迅速增加，治疗第14天时已占全部肿瘤浸润免疫细胞的23.1%，几乎是对照组的两倍。其中，CX3CR1+TAMs亚群尤为明显。虽然基因集富集分析（GSEA）显示，这些CX3CR1+TAMs的代谢活动增强，且与适应性免疫相关的基因表达上调，但更重要的是发现清除这些TAMs后，肿瘤显著缩小，肿瘤中的CD8+T细胞大幅增加，说明这些TAMs在抗肿瘤免疫中扮演了关键角色。
研究进一步探讨了CX3CR1+TAMs如何阻碍CD8+T细胞的功能。结果显示，CX3CR1+TAMs分泌的IL-27显著多于CX3CR1-TAMs。而共培养实验证实，CX3CR1+TAMs可以上调CD8+T细胞的免疫检查点分子TIM-3，并抑制对T细胞功能有决定性作用的细胞因子TNF-α和IFN-γ的表达。直接外源性加入IL-27也能显著抑制CD8+T细胞功能。
通过进一步的巨噬细胞Winn分析，研究确认了CX3CR1过表达引起IL-27分泌增加，导致HCC免疫微环境的抑制性增强。那么，促使CX3CR1+TAMs扮演“坏蛋”的上游机制是什么？研究发现，IFN-γ、白介素-4/13处理和乏氧状态都不是原因，但癌细胞培养上清液可诱导CX3CR1表达，尤其是刚被CD8+T细胞攻击过的癌细胞培养上清液效果更显著。这表明癌细胞通过某种方式试图“自救”。
进一步分析上清液中的癌细胞代谢物，研究找到了关键的调控因子PGE2。外源性补充PGE2可以诱导与加入IL-27相似的结果，使巨噬细胞转向促癌表型。针对PGE2的已有方法包括有效阻断环氧合酶-2（COX-2）的非甾体抗炎药（NSAIDs）。研究人员选择了新一代COX-2抑制剂塞来昔布进行试验，结果证实其可以有效击退CX3CR1+TAMs并恢复CD8+T细胞功能，从而增强HCC免疫治疗的效果，这为未来临床应用提供了切实的依据。
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