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细胞毒性T淋巴细胞和自然杀伤细胞通过以下三种机制直接溶解恶性或被感染的细胞。
首先，颗粒介导的细胞毒性涉及穿孔素和颗粒酶B的作用。穿孔素和颗粒酶从细胞溶解颗粒中释放到突触间隙，穿孔素在靶细胞膜上形成孔隙，导致细胞肿胀和坏死。穿孔素还能通过直接扩散或内吞作用促进颗粒酶B的摄取，后者通过切割caspase3或激活线粒体凋亡途径触发细胞凋亡。此外，颗粒酶B能降解Mcl-1并释放Bim以激活线粒体外膜通透引起的细胞凋亡，同时也可切割ICAD导致DNA损伤或通过gasderminE在细胞膜上形成孔，诱导焦亡。
其次是死亡受体介导的细胞毒性。此方式通过FasL或trail连接Fas/DR4/DR5等死亡受体，触发死亡诱导信号复合物（DISC）的组装，进而通过切割caspase8/10或Bid来激活线粒体凋亡途径诱导细胞死亡。
最后是TNF介导的细胞毒性。当TNF连接TNFR1时，复合物I的组装被触发，从而通过NF-kB和MAPK通路传导促生存信号。如果缺乏泛素化，RIPK1会与FADD和caspase8/10解离形成复合物II，激活细胞凋亡路径。在caspase8不足时，RIPK1还能招募RIPK3，进而激活MLKL引发坏死。
恶性细胞和病毒则可以通过一系列机制对抗这些细胞毒性措施。例如，在抵抗穿孔素方面，恶性细胞通过膜脂顺序的改变、磷脂酰丝氨酸的暴露、细胞刚度的调节以及组织蛋白酶B介导的降解增强对穿孔素的耐受性。膜脂成分的改变和胆固醇的增加可以提升膜的Lipid Order，从而抵抗穿孔素的攻击。此外，磷脂酰丝氨酸的暴露成为防止穿孔素孔形成的一种保护机制，癌细胞通过这一途径来增加对穿孔素的耐受性。细胞刚度的变化也使得癌细胞相对柔软，降低了对穿孔素的敏感性，从而增强耐受力。
针对颗粒酶的抵抗，癌细胞可以通过减少颗粒酶的摄取量或直接抑制其活性来对抗细胞毒性反应。通过细胞骨架重构，癌细胞能够降低颗粒酶的摄取；部分癌细胞则通过 serpinB9 来直接抑制颗粒酶B，降低颗粒酶介导的细胞死亡。
在抵抗死亡受体信号方面，癌细胞可以利用FLIPs家族中的病毒性或细胞性蛋白来抑制死亡信号复合物，这些蛋白通过高序列同源性来阻断细胞凋亡信号的传导。此外，诱饵受体如DcR1和DcR2通过削弱TRAIl诱导的凋亡功能，也使癌细胞能够逃避死亡。某些癌细胞还会下调死亡受体的表达，从而抵抗细胞毒性作用。综上，恶性细胞通过多种机制来逃避免疫系统的攻击，维持其存活和增殖。
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