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人类的科学进步和发明创造常常从自然界找到灵感，作为自然界的一部分，人类能否从自身中直接获取灵感？虽然多年来在癌症领域的研究表明，人体的免疫系统在面对狡诈的癌细胞时显得相对薄弱，常常被轻易攻破或欺骗，但是人体内是否有一些“硬骨头”能够抵抗癌细胞的侵袭呢？今天发表于《自然》的一项最新研究成果显示，人体骨骼表面的骨膜（periosteum）在应对头颈鳞状细胞癌（HNSCC）攻击时表现出显著的“硬骨头”特性：东京大学医学部的研究团队揭示，骨膜在感知到HNSCC来袭时会发生反应性增厚，从而有效抵御癌细胞向骨骼邻近部位的直接侵袭，该发现为未来抗癌疗法的开发提供了新方向[1]。
研究表明，来自HNSCC肿瘤微环境的缺氧诱导因子HIF1α会促使邻近骨膜细胞上调蛋白酶抑制因子TIMP1的表达，抑制基质降解蛋白酶活动，使骨膜增厚以抵御癌细胞的侵袭。这种由间质细胞主导的组织免疫机制，为科学界带来了新的观念。众所周知，骨膜反应常见于各种病理变动中，骨肉瘤等典型骨肿瘤也会诱发骨膜反应[2]。虽然骨膜反应的现象发现已有约300年，但其具体机制一直未能被阐明。东京大学团队的研究填补了这一空白，为两层迷雾带来了破晓的曙光。
研究团队首先分析了8例HNSCC患者（均为口腔鳞癌）的组织样本，发现肿瘤附近的骨膜明显增厚且增厚程度与肿瘤和骨骼的距离呈负相关。在成功侵袭的骨骼部位，骨膜却完全消失。接着，研究者用针头将HNSCC细胞植入免疫健全小鼠的颅骨，比较刮除和不刮除骨膜对癌细胞定植能力的影响。实验结果显示，刮除骨膜的小鼠出现了更明显的骨破坏，特别是在下颌骨部位。反之，在未刮除骨膜的小鼠中，癌细胞接触骨膜的部位增厚了三倍，有效形成抵御癌细胞侵袭的“护盾”。
为了进一步了解骨膜反应性增厚的机制，研究者利用单细胞测序技术排除了T细胞在该过程中的作用，并发现骨膜成骨细胞（periosteal osteogenic cells）在HNSCC侵袭前期显著扩增。这些细胞因高表达蛋白酶抑制因子TIMP1而成为加固骨膜防线的主力军。在敲除TIMP1小鼠的实验中，研究者发现小鼠生存时间缩短，肿瘤体积增大且骨破坏更广泛。预先补充TIMP1则可以增厚骨膜，预防癌细胞的侵袭，这明确了TIMP1的关键作用。
通过基因通路富集分析和转录因子网络分析，研究团队发现缺氧诱导因子HIF1α在骨膜成骨细胞中上调TIMP1的表达，并直接结合到TIMP1基因的启动子和增强子区域，导致骨膜增厚。骨膜成骨细胞在骨折和肿瘤侵袭情况下，HIF1α-TIMP1调节轴可能是一种“共享”的骨膜增厚机制，这一机制在抗癌治疗中的应用前景还有待进一步研究。
参考文献：
1. Nakamura K, Tsukasaki M, Tsunematsu T, et al. The periosteum provides a stromal defence against cancer invasion into the bone[J]. Nature, 2024.
2. Rana R S, Wu J S, Eisenberg R L. Periosteal reaction[J]. American Journal of Roentgenology, 2009, 193(4): W259-W272.
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