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2024年7月18日，上海交通大学医学院附属瑞金医院邹多武团队与上海交通大学医学院上海市免疫学研究所苏冰教授在知名期刊《The Journal of Clinical Investigation》上发表了一篇题为“TWIST1+FAP+纤维细胞在克罗恩病肠纤维化病理中的作用”的研究论文。这项研究构建了克罗恩病肠道纤维化的单细胞病理图谱，解析了肠纤维化微环境中间质细胞的多样性，发现转录因子TWIST1调控核心致病性细胞亚群FAP+成纤维细胞的激活，进而导致细胞外基质（ECM）的过度沉积。
克罗恩病是一种全球范围内日益突出的慢性炎症性肠病，目前尚无有效治愈手段且复发性强。长期的慢性炎症刺激可诱发患者肠道纤维化，进而引发肠道梗阻或穿孔。然而，至今尚无有效药物能够治疗或缓解肠纤维化。其主要病理特点是肠道黏膜下层ECM的过度积累。肠道间质细胞是主要的ECM分泌者，其异质性显著，是导致肠纤维化的重要因素，但具体的机制仍需详细探讨。
研究团队首先对克罗恩病肠纤维化患者手术切除的回肠组织进行了单细胞转录组测序。结果表明，在纤维化过程中，肠道间质细胞内部的亚群构成发生了显著变化，其中FAP+成纤维细胞数量显著增加，而FGFR2+成纤维细胞数量则显著减少。这一观察结果也得到流式细胞术实验的支持。ECM评分分析及免疫荧光进一步验证了FAP+成纤维细胞是造成ECM过度沉积的核心致病细胞群体。
为了进一步探究FAP+成纤维细胞的形成及激活机制，研究人员通过拟时序分析和转录因子预测分析发现，TWIST1特异性地表达于FAP+成纤维细胞，并与其形成和激活密切相关。此外，研究还发现肠道内CXCL9+巨噬细胞在纤维化状态下显著增多，NicheNet分析表明这些巨噬细胞通过分泌IL-1β和TGF-β等，作用于FAP+成纤维细胞并诱导TWIST1的表达。多色免疫荧光结果也显示，FAP+成纤维细胞与CXCL9+巨噬细胞在空间上高度邻近。慢性葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的小鼠肠纤维化单细胞数据进一步证明了这一发现在人类和小鼠中具有一致性。此外，通过敲除间质细胞中特异性的TWIST1或使用TWIST1的抑制剂去氢骆驼蓬碱，可显著改善慢性DSS诱导的小鼠肠纤维化，表明TWIST1在调节FAP+成纤维细胞及促进肠纤维化中的核心作用。
综上所述，本研究通过单细胞转录组图谱的构建，首次解析了克罗恩病肠纤维化中间质细胞的异质性，确认了导致ECM过度沉积的关键致病细胞群体——FAP+成纤维细胞，并揭示了TWIST1在其激活中的调控作用，这提示靶向TWIST1可能在防治克罗恩病肠纤维化中具有潜在应用前景。
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