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1994年，英国牛津大学两位细胞科学系的学者联合发表了一篇详尽阐述CD3结构、功能及其临床应用的文章。在二十年后的2014年，安进公司开发的双特异性T细胞结合抗体（BiTE）Blinatumomab获得了美国食品药品监督管理局（FDA）的批准，用于复发或难治性前体B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）患者的治疗。
再过十年后的今天，2023年4月12日，复旦大学的科学家许杰在《Cell》上发表了重要研究成果，揭示了首个CD3天然配体CD3L1。这项突破性发现将对未来肿瘤免疫治疗药物的开发产生深远的影响。下文带您深入了解在双特异性抗体领域备受瞩目的CD3靶点。
双特异性抗体领域的黄金靶点
CD3是一种存在于人类T细胞和B细胞表面的蛋白质，在T细胞识别和应答外来抗原过程中发挥关键作用。CD3由四个不同的亚基（γ、δ、ε和ζ）组成，这些亚基通过相互作用形成复杂的CD3复合物，并与T细胞受体（TCR）的α和β链结合，构成完整的TCR复合物，参与抗原识别、信号传导和T细胞发育的调控。
CD3蛋白结构包括N末端胞外区、跨膜结构域以及含有免疫受体酪氨酸活化基序（ITAM）的胞质尾区。CD3复合体中的不同亚基通过非共价结合在TCR的信号转导过程中起着重要作用。例如，CD3ε链在基因表达和细胞凋亡的调节方面发挥作用，CD3γ链在细胞极性和蛋白质组装运输过程中起作用，而CD3ζ链则在T细胞对抗原的应答过程中发挥关键作用。
CD3靶点开发的临床应用
在过去数年中，CD3作为靶点的免疫治疗已取得显著进展。CD3抗体及相关生物制剂在肿瘤免疫治疗中展现了良好前景，以下是几个主要应用方向：
CD3抗体治疗
使用单克隆抗体（如OKT3）能够有效刺激T细胞，增强机体对肿瘤细胞的免疫反应。这一策略在某些类型的癌症治疗中显示出巨大的潜力。
双特异性抗体
双特异性抗体能够同时结合T细胞和肿瘤细胞，招募T细胞至肿瘤微环境并激活其对肿瘤细胞的攻击。该技术已成为抗肿瘤治疗的重要方向。
T细胞改造
利用基因工程技术，将CD3的信号转导功能引入CAR-T细胞，显著增强T细胞的抗肿瘤活性。这一技术已经在某些血液系统恶性肿瘤的治疗中取得突破性进展。
随着研究的不断深入，CD3双抗治疗方法日渐成熟。现在，许多国内外公司和机构都在积极布局CD3靶点相关的生物药研究管线。
自身免疫性疾病的广阔前景
在自身免疫性疾病治疗方面，CD3双特异性抗体同样表现出巨大的潜力。早在2022年，阿斯利康以12.65亿美元收购TeneoTwo，获得其处于临床I期的双特异性分子疗法TNB-486（CD19/CD3双抗）。此外，今年4月，《Nature Medicine》上发表的一篇文章报道了CD19×CD3双抗Blinatumomab在治疗难治性类风湿关节炎患者上的有效性。
近期，嘉和生物和同润生物在国际市场上的合作，引发了业内对CD3双抗开发的热切关注。嘉和生物的CD20/CD3双抗GB261及同润生物的CD3xCD19双抗CN201都显示出在自身免疫性疾病治疗中的巨大潜力。
总结
无论是在血液瘤、实体瘤还是自身免疫性疾病领域，CD3双抗都展现了广阔的市场前景。其独特的多重应用潜力使其在免疫治疗领域占据重要位置。随着研究的不断深入，基于CD3的治疗方法将在未来医学领域中发挥越来越关键的作用，为患者带来新的希望。
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