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8月12日清晨，广生堂公司正式发布公告，宣布其创新型乙肝治疗药物GST-HG141在慢性乙型肝炎低病毒血症二期临床试验中取得了积极的临床结果，为下一步的三期确证性临床试验奠定了基础。
公司在公告中透露，GST-HG141作为全球潜在首创（First-in-class）的抗乙肝病毒创新药物，拥有与当前市场上其他一线乙肝药物不同的作用机制，未来有望在口服乙肝治疗领域实现突破性进展。
受这一利好的消息提振，广生堂股票在当日一度大涨20%。然而，该股在第二个交易日迅速回落，并未延续类似于“香雪制药”那样的持续上涨趋势。尽管部分投资者未能从中获益，但GST-HG141的创新机制和乙肝药物市场的潜力仍然值得深入探讨和分析。
乙肝治愈的挑战
乙肝的全球治愈需求巨大。在全球范围内，大约有3.25亿人受乙肝和丙肝影响，每年有140万人因此死亡。据统计，中国有约8600万乙肝病毒感染者，每年约33万人因乙肝或丙肝感染引发的肝硬化和肝癌而死亡，乙肝表面抗原携带者人数居全球之首。如果未能积极治疗，慢性乙型肝炎患者较易发展为肝硬化和肝癌。
在乙肝治疗中，长期抗病毒治疗被认为可以阻止肝脏炎症，减轻或逆转慢性乙型肝炎导致的肝纤维化。但在临床上，抗乙肝病毒治疗存在三个治疗目标：部分治愈、功能性治愈和彻底治愈。
功能性治愈与彻底治愈最大的不同在于，前者未能清除肝内的cccDNA和整合基因组的HBV DNA。功能性治愈的关键在于通过药物使患者免疫系统得以控制住乙肝病毒，达到安全停药，并降低肝损伤及肝癌风险。然而，由于乙肝病毒仍然存在，患者免疫力下降时仍有复发的风险。
目前，国内一线抗乙肝药物主要有干扰素和核苷（酸）类似物两大类。干扰素作为强力的免疫调节剂，同时具有抗病毒和抗纤维化作用，但因为需要注射给药且不良反应明显，限制了其使用。而高效的核苷药物则能将病毒载量抑制至检测不到的水平，但停药后多数患者会出现病毒反弹，因此需要终身治疗。市场急需一种能实现HBV功能性治愈的新型药物，以减少患者的终身用药负担和相关并发症风险，具有巨大的社会和经济价值。
广生堂的GST-HG141
乙肝难治的核心在于HBV病毒通过肝细胞膜上的NTCP受体进入并感染肝细胞，形成难以清除的cccDNA。现有药物大部分只能控制病毒的某一生命周期环节，无法彻底根除cccDNA。
广生堂的GST-HG141则是一种乙肝核心蛋白（HBcAg）抑制剂，属I类MOA核衣壳抑制剂。HBV的核衣壳由核心蛋白控制形成，干扰其组装和功能能够抑制病毒复制，减少子代病毒的毒性。
通过附着在HBV表面，GST-HG141可以稳定病毒衣壳结构，阻止HBV DNA进入肝细胞核，从而削减cccDNA的储备池。同时，它也能在子代HBV组装时诱导形成不包含子代HBV-DNA的空泡病毒，阻断病毒复制能力。
从已有的临床数据来看，GST-HG141显示出显著疗效和良好的安全性。在EASL 2022宣布的1b期临床研究中，患者在不同剂量下均表现出HBV DNA的显著下降，且耐受性良好。最新的二期临床数据显示，GST-HG141与核苷类似物联合用药，患者的HBV DNA和pgRNA均显著下降，疗效远超单一用药。
海外对标情况
在全球范围内，类似的I类MOA核衣壳抑制剂如Assembly Bioscience的多款药物也在开发中。然而，由于不同原因，这些项目多被终止或调低优先级。例如，Vebicorvir因未能在三联用药三期临床中实现显著疗效而被放弃，ABI-H2158则因肝毒性问题而终止开发。
尽管如此，小核酸药物如GSK的3228836和VIR-2218等也在试图通过不同的机制治愈乙肝。然而，这类药物在疗效及安全性上仍需进一步验证。
结语：
广生堂的GST-HG141虽然在短期内影响了股市表现，但其二期临床取得的积极成果仍然值得期待。在未来的24周随访中，能否保持HBV DNA阴性和乙肝表面抗原水平，将成为药物持久性和疗效的重要指标。期待广生堂能公布更多完整数据，为乙肝治愈带来新的希望。
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