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自20世纪60年代首次破译遗传密码以来，人类的基因结构变得愈加透明。这些基因如同一本无字天书，科学家们逐渐解码其中的生命蓝图，通过解析染色体上的碱基序列，我们能够识别基因并理解遗传变异对健康的影响。这种生命的基础法则适用于所有生物，从最微小的细菌到复杂的人类。
然而，一项最新研究揭示，细菌或许不遵循这一传统规则。它们能够生成自由漂浮且瞬息即逝的基因，这一发现暗示在我们的基因组之外可能存在类似的基因结构。该研究成果于2024年8月9日在线发表在《科学》期刊上，论文题为“由抗病毒逆转录酶进行的全新基因合成”。
研究通讯作者、哥伦比亚大学瓦格罗斯内外科医学院的生物化学与分子生物学副教授Samuel Sternberg表示：“这一发现挑战了染色体包含所有蛋白质生产指令的传统观念。现在我们知道，在细菌中，至少存在一些不在基因组内保存但对细胞生存至关重要的指令。”
近年来，这一研究已吸引了科学界的极大关注。当该论文预印本首次出现时，就有人将其称为“外星生物学”、“令人吃惊”和“令人震惊”。研究的第一作者、Sternberg实验室的博士生Stephen Tang表示：“随着这一机制逐渐被认知，我们也经历了从疑惑到震惊的心路历程。”
细菌与病毒之间的斗争由来已久。病毒不断尝试将自身遗传物质注入细菌，而细菌则进化出如CRISPR等防御机制。许多细菌防御策略仍未被完全探索，可能蕴藏着新的基因编辑工具。Sternberg与Tang研究的细菌防御系统异常独特，涉及一种未知功能的RNA片段和一种逆转录酶——一种能够以RNA为模板合成DNA的酶。Tang指出，大多数细菌的防御机制是直接破坏病毒DNA，因此，“我们对这种通过DNA合成来保护自身基因组的方式感到困惑。”
为了研究这一独特的防御机制，Tang开发了一项新技术，用于识别由逆转录酶生成的DNA片段。Sternberg团队发现这个防御系统编码了一种新型免疫途径，逆转录酶对非编码RNA进行滚环逆转录，生成新的基因。这种酶在非编码RNA上的模板跳跃，导致一系列串联重复的cDNA产生，在病毒感染后，这些cDNA转变成双链cDNA。
尤为显著的是，这种DNA产物编码了一种几乎无限长的开放阅读框（ORF）基因，其表达可抑制细胞生长，从而限制病毒扩散。Sternberg比喻道：“这就像你想要复印一本书，但是复印机却不停地复印同一页。”
起初，Sternberg和他的团队怀疑实验可能存在问题，或者逆转录酶发生错误。但进一步分析揭示，这些DNA分子实际上构成了功能完备、短暂存在的自由漂浮基因。他们发现，这个基因编码的蛋白质是细菌抗病毒防御机制的核心组成部分。病毒感染会触发该蛋白质（命名为Neo）的产生，阻止病毒的进一步复制和侵袭周边细菌细胞。
Sternberg推测，如果在高等生物中也存在类似的染色体外基因，“这将是一项颠覆性的重大发现。某些基因或DNA序列可能并未固定在人类的23对染色体上，它们可能仅在特定环境、发育阶段或遗传背景下生成，却对我们的生理功能具有重要意义。”
目前，Sternberg实验室正利用Tang的技术寻找人类染色体外由逆转录酶产生的基因。人类基因组中有数千个编码逆转录酶的基因，其中许多功能仍未解明。Sternberg表示：“这是一个巨大的未开垦领域，可能揭示出更为引人入胜的生物学现象。”
尽管CRISPR基因编辑技术已进入临床试验，甚至批准了一项治疗镰状细胞疾病的基因疗法，但它并非完美无缺。将CRISPR与逆转录酶结合的新方法正在赋予基因编辑师们更大的操控能力。Tang解释道：“逆转录酶使你能够在CRISPR切割的位置写入新信息，这是CRISPR自身无法实现的。然而，我们仍在使用几十年前发现的那种逆转录酶。”
生成Neo的逆转录酶具备某些特殊性质，可能成为实验室基因编辑和新型基因疗法开发的理想选择。细菌体内还隐藏着更多未解之谜的逆转录酶，等待着科学家们去探索。Sternberg强调：“我们认为，细菌可能是逆转录酶的宝藏，一旦理解它们的工作机制，它们将成为推动新技术发展的基石。”
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