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遗传性耳聋是一种由遗传因素引起的常见感觉障碍，全球约有2600万人受到先天性耳聋的影响，其中大约60%的病例与遗传因素有关。听神经病谱系障碍（Auditory Neuropathy Spectrum Disorder，简称ANSD）是一种常染色体非综合征型的听力损失，其特点在于听觉信号从耳蜗通过听神经传导到大脑的过程中，突触编码和/或神经传播出现问题。OTOF基因是第一个被发现与ANSD相关的基因，编码一种名为耳畸蛋白（Otoferlin）的蛋白质，与41%至91%的ANSD病例相关。OTOF基因突变还占遗传性耳聋病例的2%至8%。
OTOF基因中的c.2485C>T（p.Q829X）突变是高加索人群中最常见的隐性致病突变。携带纯合子OTOF p.Q829X突变的患者通常表现为语前发病的严重、双侧和对称性听力损失。目前，还没有针对这种严重听力损失的有效药物，尽管一些针对OTOF突变所致耳聋的早期临床试验显示了良好的疗效，但这些治疗方法的长期疗效和安全性仍需进一步验证。
2024年8月12日，复旦大学附属眼耳鼻喉科医院舒易来教授团队在《Nature Biomedical Engineering》期刊上发表了一篇题为《A base editor for the long-term restoration of auditory function in mice with recessive profound deafness》的研究论文。该研究利用腺嘌呤碱基编辑器（ABE），成功修复了耳聋小鼠模型中的Otof致病突变，使88%的内耳毛细胞恢复了耳畸蛋白（Otoferlin）的表达，同时改善了内耳毛细胞的突触胞吐功能，并在长达1.5年的时间内将听力恢复到接近野生型的水平，且未发现明显的脱靶效应。这一结果标志着在耳聋基因治疗领域，动物模型研究中观察到的最长期和最有效的治疗效果。
近年来，碱基编辑器（base editor）在治疗多种遗传病（如高胆固醇血症、苯丙酮尿症、杜氏肌营养不良等）中显示出巨大潜力，并已成功应用于早期临床试验，用于治疗PCSK9基因突变引起的杂合子家族性高胆固醇血症和急性淋巴细胞白血病。碱基编辑器，如腺嘌呤碱基编辑器（ABE）和胞嘧啶碱基编辑器（CBE），分别可以将A·T碱基对转换为G·C，以及将C·G碱基对转换为T·A，而不会引起DNA双链断裂，被认为比基于CRISPR-Cas9的基因编辑技术更安全。
值得一提的是，2020年6月，碱基编辑技术的开创者刘如谦教授在《Science Translational Medicine》期刊上发布了一篇论文，利用双AAV载体递送胞嘧啶碱基编辑器（CBE），部分恢复了Tmc1基因隐性突变导致的完全耳聋小鼠的听力。然而，这项研究中的小鼠仅部分恢复了听力，且效果在6周内减弱，强调了在临床应用中需进一步优化以实现长期疗效。
在最新的研究中，研究团队进一步评估了6种腺嘌呤碱基编辑器（ABE）及sgRNA对Otof c.2482C>T（p.Q828X）突变的修复效率，并将最有效的组合包装到高效的双载体腺相关病毒（AAV）中，通过内耳注射给出生后1-3天的耳聋小鼠，成功修复了Otof致病突变，达到88%的耳畸蛋白恢复水平，明显提升了听觉感知能力，并且这种效果持续了1.5年，且未见明显脱靶效应。此外，即使治疗出生13-14天的耳聋小鼠，依然显著改善听觉功能。同时，团队还开发了人源化治疗策略，将耳聋小鼠的听力恢复到了与野生型小鼠相当的水平。
这些研究结果表明，腺嘌呤碱基编辑器（ABE）具有挽救听觉功能的潜力，为遗传性听力损失提供了一个精准治疗的希望。复旦大学的研究进一步推动了此领域的发展，相关成果也在《Nature Biomedical Engineering》的“News & Views”栏目中进行了详细报道。
另据报道，2024年1月25日，复旦大学的舒易来、李华伟、王武庆团队与哈佛大学医学院及东南大学的研究人员，在《柳叶刀》（The Lancet）期刊上发表了一篇题为《AAV1-hOTOF gene therapy for autosomal recessive deafness 9: a single-arm trial》的研究论文。这项研究显示，在6名因OTOF双等位基因突变而导致听力严重障碍的患儿中，5人通过AAV1-hOTOF基因疗法获得了稳健的听力恢复和语言感知能力的改善。该研究成果为常染色体隐性耳聋的基因治疗提供了积极的支持和进一步发展的方向。
以上研究不仅展示了腺嘌呤碱基编辑器在听力恢复中的潜力，也为未来遗传性耳聋的治疗提供了新希望。
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