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美国斯坦福大学的Ansuman T. Satpathy与墨尔本大学的Laura K. Mackay研究团队近期在《Immunity》期刊发表了一篇名为《Distinct epigenomic landscapes underlie tissue-specific memory T cell differentiation》的重要文章，通过分析来自多个器官的T细胞染色质可及性变化和基因表达谱演化，深入揭示了记忆性CD8+T细胞的表观遗传状态，以及参与T细胞分化的器官特异性调节因子。
CD8+T细胞是免疫系统对抗感染性疾病和肿瘤的重要介质。当遇到抗原时，这些T细胞会被激活并渗透到感染部位。在感染灶处，它们发挥抵御病原体的作用，并生成具有持久记忆的异质T细胞亚群。部分记忆T细胞在血液和淋巴系统中循环，通称为中枢记忆和效应记忆性T细胞（Tcirc），而另一些记忆T细胞则永久驻留在外周组织和器官中，被称为组织驻留记忆T细胞（TRM）。
多种因素如组织微环境、细胞因子暴露、抗原持久性和T细胞受体（TCR）信号强度的改变，会使T细胞处于不同的效应阶段，最终进化为异质性的CD8+T细胞亚群。其中一些记忆性CD8+T细胞表现出不同的干细胞样特性和功能，提供不同比例的免疫保护。然而，在慢性感染或肿瘤环境中，持续的抗原识别会导致T细胞活化，并演变为耗竭T细胞（TEX），这些细胞在功能上变得弱化，同时抑制受体的表达增加。高通量测序技术的引入和发展显著提高了我们对T细胞演化及其异质性相关转录和表观遗传变化的了解。
研究团队通过全基因组测序和分析，探索了小鼠和人类的效应T细胞和记忆T细胞在发育过程中的DNA甲基化和染色质可及性变化。他们使用单细胞表观基因组分析，发现了不同细胞亚群中顺式和反式调控元件的变化，这些变化与基因表达调控息息相关，并可重塑细胞分化轨迹。尽管已知道Tcirc、TRM和TEX细胞存在异质性，并且是由不同的转录谱决定的，但不同组织中CD8+T细胞的表观遗传谱变化仍未被详尽研究。
在急性淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒（LCMV）感染过程中，研究团队观察到肝脏中TRM和Tcirc前体细胞的早期表观遗传分化，并展示了不同的发育轨迹。这种效应细胞命运的早期转移以Fcgr2b可及性和FcgRIIB表达差异为标志，证明了它们能够提升记忆性T细胞前体选择性产生肝脏TRM或Tcirc亚群的能力。
研究发现，TRM细胞虽然在表观遗传谱上与Tcirc细胞不同，但在单细胞转座酶可及染色质可及性测序分析中，TRM和Tcirc细胞沿着不同的表观遗传轨迹发育。研究团队还确定了TRM细胞发育的器官特异性转录调控因子，包括FOSB、FOS、FOSL1和BACH2，并定义了跨器官TRM细胞共有的表观遗传特征。此外，对每个器官内的TRM细胞进行单独分析，揭示了与转录因子保守网络相关的组织内异质性，包括KLF和HIC元件。
总结来看，研究团队通过高通量测序技术和单细胞表观基因组分析，揭示了小鼠急性和慢性感染后从不同解剖部位分离的CD8+T细胞的转录和染色质可及性变化。他们通过不同的表观遗传谱定义了不同的TRM细胞亚群分化，这些发现为器官特异性表型和转录差异的形成提供了基础。此外，研究团队还推出了公共基因组浏览器，用于查询CD8效应T细胞和记忆T细胞以及TRM和TEX细胞的染色质可及性谱，以支持未来更多研究。
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