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近日，杭州圣域生物（SynRx Therapeutics）宣布其自主研发的创新药物SYN818片的新药临床试验申请（IND）已获得美国FDA的许可，即将启动1期临床试验。此外，几天前SYN818片在中国的IND申请也顺利通过国家药监局药品评审中心（CDE）的受理。
SYN818是一种由圣域生物独立研发的新型小分子抑制剂，主要靶向DNA聚合酶θ（Polθ）。该药通过有效抑制肿瘤细胞的DNA损伤修复，逐步摧毁肿瘤细胞。临床前研究结果显示，SYN818能显著抑制Polθ蛋白活性，阻断MMEJ修复通路，并与同源重组缺陷（HRD）产生联合致死效应，实现抗肿瘤作用。此外，研究还指出，SYN818在体内外均表现出与PARP抑制剂的强大联合效应，显示出良好的抗肿瘤效果、稳定的药代动力学性质及良好的安全性，无明显血液毒性。
数据显示，SYN818具备“best-in-class”的潜能，尤其在HRD肿瘤细胞中显示出单药成药的前景，同时也有望与PARP抑制剂、放化疗和抗体偶联药物等联合用药，有效降低现有治疗的毒性并克服耐药性，预示着广阔的临床开发前景。
此外，圣域生物的另一款处于临床前阶段的Polθ抑制剂在今年4月的美国癌症研究协会年会（AACR 2024）上展示，与PARP抑制剂联用展现出强大的协同作用，也可能单独治疗HR通路缺陷患者。该药物在动物实验中显现出优异疗效，良好的药代动力学特征及理想的安全性，在高剂量下未见显著血液毒性，显示较宽治疗窗。
合成致死靶点Polθ的研究显现出，该酶作为MMEJ途径的重要组成，在DNA双链断裂修复中发挥关键作用。MMEJ和HRD肿瘤细胞高度依赖Polθ介导的DNA修复，因此对Polθ的抑制可能引发合成致死。此外，Polθ在多种肿瘤（如乳腺癌、卵巢癌等）中高度表达，而在正常组织中几乎不表达，成为合成致死研发的潜力靶点。
目前，全球多个药企正积极研发Polθ抑制剂，其中Artios和IDEAYA处于领先地位。Artios开发的ART4215是全球首个Polθ抑制剂，2022年已启动与PARP抑制剂联合治疗BRCA缺陷型乳腺癌的2期研究。此外，IDEAYA与葛兰素史克合作，开发的GSK101在临床前研究中展现出在BRCA突变模型中的显著效果，并已获批1/2期临床试验。
国内方面，除了圣域生物，先声药业等公司也在积极研究Polθ抑制剂，已有多个药物处于临床前阶段。SIM0508和SS008871表现出对HR缺陷肿瘤细胞的特异性杀伤和良好的安全性，前者今年6月已获得CDE的临床试验受理，后者与PARP抑制剂联合使用效果显著。
通过持续创新与合作，圣域生物及全球其它研发公司正推动Polθ抑制剂的发展，期待这一领域的新药为肿瘤治疗带来更多选择与希望。
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