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2023年3月，由英国制药企业的专家和数据分析人员，包括来自Merk、Teva、Lhasa和AZ等公司的成员联合撰写的一篇关于过去五年亚硝胺事件的反思综述正式发布。迪哲医药CMCRA副总监曾文亮博士为本文的作者。
2018年，制药行业首次在活性药物成分（API）中检测到N-亚硝基二甲胺（NDMA），这拉开了亚硝胺事件的帷幕。随着NDMA等小型、强效亚硝胺在多个药物中的不断被发现，亚硝胺杂质的问题引起了广泛关注。不同类型的亚硝胺药物相关杂质（NDSRIs）逐渐成为焦点。分析显示，这些杂质可能来源于API或其杂质与低含量的亚硝酸盐进行反应形成的亚硝化剂。
虽亚硝酸盐含量可以被降低，但完全防止药品中亚硝胺的形成仍具有很大的挑战性。当前的默认可接受摄入量（AI）为18ng/天，这对控制和分析提出了很高的要求。尽管如此，药物中接触的亚硝胺预计会远低于通过食物或内源性形成的接触量。
研究表明，多数小型亚硝胺具有可靠的致癌性数据，但大多数NDSRIs缺乏此类数据。为应对这一挑战，多个工作组已经成立，旨在数据共享和提高相关知识，尤其是在毒性数据、结构活性关系及分析技术方面，努力确定评估NDSRIs遗传毒性潜力的最佳实践，并推进基于可靠科学原则计算AIs的方法。
制药行业和监管机构必须共同努力，实施有效且现实的亚硝胺控制策略，以保护患者免受癌症风险并确保他们能够获得重要药物。对于存在合理安全隐患的产品，必要的措施，包括可能的市场召回，都是不可避免的。
食物中的亚硝胺
人类大量接触到的食物中的亚硝胺早已被知晓。最新的综述报告涵盖了许多研究，显示脂肪、油、甜食和肉类等食品类别中亚硝胺含量较高。EFSA的报告也证实了食品中NAs的存在，强调了亚硝胺在膳食中的暴露风险。
内源性亚硝胺的形成
人体内的亚硝胺形成主要发生在胃肠道，内源性暴露的整体负担可能远超过外源性暴露，尤其是由食物摄入的氨基化合物引起。FDA的报告显示，人体内可测量的NDMA水平可能高达每人每日2.5毫克。
API中的仲胺无法避免
新药开发中，胺类化合物因其在各种药理学、药代动力学和药学特性中的广泛应用而无法被完全避免。尽管仲胺部分可能会形成亚硝胺，但其在优化类药特性中的不可替代性，使得完全避免亚硝胺变得无法实现。
药物无法完全不含亚硝胺
典型的药物制剂中，总是含有一些不可避免的亚硝酸盐，而这些亚硝酸盐即便在极低的含量下也可能与API中的仲胺形成亚硝胺。这使得完全避免药物中亚硝胺的形成成为不可能的任务。
未来展望
展望未来，行业和监管机构需要通过持续的数据共享和科学评估来应对这一挑战。有大量的NDSRIs（特别是TGR）的体内致突变性研究正在进行，期待这些研究结果能够帮助更好地评估相对风险。新产品的开发将更受益于在开发早期阶段就实施NA控制策略。
科学上的合理性和实用的AI评估方法需要进一步的发展，以保障患者利益，并确保药物供应不受影响。希望通过努力，能在新的监管框架下实现对亚硝胺风险的有效控制。
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