点击本文中加粗蓝色字体即可一键直达新药情报库免费查阅文章里提到的药物、机构、靶点、适应症的最新研发进展。
加州大学伯克利分校的Daniel Nomura教授团队发现了一种直接与CTNNB1结合并通过蛋白酶体系统进行降解的化合物NF764。β-连环蛋白(CTNNB1, β-Catenin)是许多癌症（如肝癌、肺癌、结直肠癌、乳腺癌和卵巢癌）的驱动因子，其作为一种致癌转录因子，调节细胞间粘附，并在Wnt信号通路中起关键作用。CTNNB1突变常出现在其N端，阻止其泛素化和降解，从而增强其致癌活性。因此，针对CTNNB1的癌症治疗非常重要。
在研究中，作者在HEK293细胞中利用2100个半胱氨酸反应性共价配体文库筛选CTNNB1降解物。通过蛋白质组学技术，团队确定了EN83这一表现出剂量响应性的化合物，并在蛋白酶体抑制剂存在下显著减轻其CTNNB1降解效果。通过Western blotting技术验证，EN83在细胞中通过泛素-蛋白酶体介导的机制抑制CTNNB1转录活性，并且这一抑制作用显著高于其降解效果。
进一步实验表明，EN83能够直接与CTNNB1共价结合，靶向CTNNB1多个半胱氨酸位点，包括C439、C466、C520和C619。其中，与C619的作用尤为显著。为了进一步验证EN83的作用机制，作者还合成了NF686类似物进行实验，证明了共价结合是CTNNB1降解的必要条件。
接下来，团队研究了EN83在体内的共价结合情况。通过质谱-基于探针的方法，团队发现EN83主要通过C619作用于CTNNB1，并且可能不涉及其他三种半胱氨酸位点。进一步优化实验显示，EN83的替代物NF764显现出更高的效力和选择性。研究表明NF764可以有效降解CTNNB1，尤其是在HT29结直肠癌细胞系中，并显著下调多个CTNNB1靶基因的mRNA水平。
为了验证NF764通过C619与CTNNB1的结合，团队进行了突变实验。结果显示，C466S、C520S或C619S突变显著减弱了CTNNB1的降解，表明这三种半胱氨酸是CTNNB1降解的主要靶点。此外，NF764考察的细胞热变性实验进一步证实了CTNNB1在NF764处理后出现明显的热不稳定性，支持了CTNNB1降解是通过直接共价结合诱导热稳定性改变来实现的。
总结而言，作者通过研究发现一种有效的CTNNB1降解剂NF764，该化合物通过直接共价靶向C619破坏并降解CTNNB1。与之前的CTNNB1抑制剂不同，NF764通过独特的机制实现对CTNNB1的高效和选择性降解，为未来癌症治疗提供了新的可能性。
免责声明：新药情报内容编辑团队专注于介绍全球生物医药健康研究的最新进展，本文旨在提供信息交流，不代表任何立场或治疗方案推荐。如需专业医疗建议，请咨询正规医疗机构。
