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细胞如何在分裂后记住自己的“身份”是生物学中一个重要的问题，弄清这一问题对认识正常发育、癌变和衰老有着至关重要的意义。由异染色质包裹的基因沉默区域可以通过染色质介导的传承维持状态，这为实现细胞记忆提供了一种机制。近期的研究表明，异染色质相关的组蛋白修饰，比如H3K9me3，在裂殖酵母中可以通过DNA复制实现遗传且该遗传不依赖核酸机制如沉默子或者RNA沉默。组蛋白甲基化转移酶（Clr4/Suv39h）的“读写”功能能够将沉默相关组蛋白修饰拷贝到新生成的核小体组蛋白上，以实现异染色质的表观遗传。在这一模型中，DNA复制偶联的亲本组蛋白遗传对异染色质的表观遗传起着关键的作用。
2024年8月1日，哈佛医学院、霍华德休斯医学研究院（HHMI）Danesh Moazed研究组与北京大学李晴研究组合作在Cell杂志发表了一篇题为《A replisome-associated histone H3-H4 tetramer chaperone required for epigenetic inheritance》的研究论文。本文通过结合AlphaFold-Multimer结构预测、遗传、生化、生物物理和测序等手段，发现DNA复制体中的Mrc1/CLASPIN具有一段与介导DNA复制压力信号无关的保守的组蛋白H3-H4四聚体结合区域。该区域在结构上类似于核小体DNA、H2B与H2A结合H3-H4四聚体时的复合体，表明Mrc1/CLASPIN通过在DNA复制期间保护H3-H4四聚体实现遗传传承。通过AlphaFold-Multimer筛选，Mrc1/CLASPIN对H3-H4四聚体的结合获得了相对最高的预测分数。
为了验证AlphaFold的结构预测，研究人员首先通过生物化学手段确认了预测的H3-H4四聚体结合区域的特异性，并通过生物物理手段确认在体外体系中，单个Mrc1的组蛋白结合区域可以结合一个H3-H4四聚体。基于此预测，研究人员设计了一系列在Mrc1组蛋白结合区域的突变，并确认这些突变会导致裂殖酵母与芽殖酵母中异染色质沉默丢失。两种酵母在亿万年前的演化上已经发生了分化，且它们的异染色质形成机制不同，然而Mrc1对两种体系中亲本组蛋白的传承都至关重要，表明DNA复制体介导的亲本组蛋白遗传在基因组层面广泛存在。
通过eSPAN测序手段，研究人员进一步验证了Mrc1是主要介导亲本组蛋白遗传到先导链还是滞后链。发现Mrc1全敲除或大段敲除会导致亲本组蛋白更偏向传递到滞后链，但仔细研究Mrc1的组蛋白结合区域后发现它对先导链和滞后链的传承没有明确的偏好。
先前的研究还发现组蛋白分子伴侣FACT在染色质复制中起重要作用，FACT的一部分Spt16也能结合H3-H4四聚体，这提示Mrc1和FACT可能共同或分别在DNA复制期间维持H3-H4四聚体的稳定。通过遗传和生化手段，研究人员确认FACT与DNA复制体多个组分之间的相互作用。
研究提出了DNA复制体上存在多个亲本组蛋白传承中间位点的模型，并详细描述了这些不同位点及其功能，如P位点、D位点、LG1位点、LG2位点和LD1位点。
综上所述，该研究为理解DNA复制体介导的亲本组蛋白遗传提供了一个框架。未来仍需通过进一步实验来验证这些模型，并探讨不同位点之间的关系，以全面理解亲本组蛋白的动态传承机制。
同期，哥本哈根大学Genevieve Thon研究组与Anja Groth研究组在Cell发表了关于Mrc1/CLASPIN的工作，哥伦比亚大学贾松涛研究组与张志国研究组在Molecular Cell上发布了有关Mrc1与Mcm2/Cdc45结合在亲本组蛋白传承与表观遗传中重要功能的研究。
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