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2024年8月1日，中山大学肿瘤防治中心的徐瑞华教授作为首席研究者，带领结直肠癌多学科团队在《Cancer Cell》在线发表了题为《Neoadjuvant Chemoradiotherapy with or without PD-1 Antibody Sintilimab in pMMR Locally Advanced Rectal Cancer: A Randomized Clinical Trial》的研究论文。这项前瞻性、随机对照临床研究旨在评估新辅助放化疗联合信迪利单抗（sintilimab）与单纯新辅助放化疗在治疗错配修复完整（pMMR）局部进展期直肠癌患者中的疗效和安全性，并进行疗效相关指标的探索性分析。
近年，免疫治疗在实体瘤领域取得了显著进展，尽管PD-1单抗在错配修复缺陷（dMMR）肠癌中的疗效非常显著，但在pMMR肠癌患者中几乎无效。然而，新辅助放化疗联合PD-1/PD-L1单抗在直肠癌治疗中表现出初步的鼓舞人心的效果。因此，为了验证联合治疗的潜力，徐瑞华教授和潘志忠教授带领的团队开展了一项前瞻性随机对照研究，比较新辅助放化疗联合PD-1单抗与单纯新辅助放化疗在pMMR局部进展期直肠癌患者中的效果和安全性。
在2020年6月至2022年7月，研究共纳入了134例既往未经治疗的pMMR局部进展期直肠癌患者，随机分为两组：67例患者接受新辅助放化疗联合信迪利单抗，另外67例接受单纯新辅助放化疗。该研究的主要终点是新辅助治疗的完全缓解率（CR），包括病理完全缓解和临床完全缓解。结果显示，联合治疗组的完全缓解率为44.8%，而单纯放化疗组为26.9%，两组之间的差异为17.9%，疗效比为1.667，P值为0.031。
亚组分析表明，PD-L1联合评分高（CPS≥2）的患者在联合治疗中获益更为显著。CPS≥2患者的完全缓解率在联合治疗组和对照组分别为53.8%和23.7%（P=0.007），而CPS<2的患者中分别为28.0%和40.0%（P=0.663），以2分作为分界点的Pinteraction为0.029。高CPS评分肿瘤的免疫相关通路如炎性反应、IL6-JAK-STAT3、TNFa-NFKB和IL2-STAT5等通路激活更显著。
在未达到完全缓解的患者中，肿瘤组织中PDGFA和IL2RG表达量相对更高，可能与较多Treg细胞浸润和内皮细胞含量较高有关。未来研究可能需结合针对性的药物以进一步提升疗效。
安全性方面，两组新辅助放化疗的完成率均超过97%，研究组91%的患者完成了四个周期的PD-1单抗治疗。两组间发生的治疗相关毒性无显著差异。研究组中与PD-1单抗相关的3-4级毒性反应包括肝酶异常（6.0%）、血清脂肪酶升高（3.0%）、皮疹（3.0%）和心肌炎（1.5%）。总体而言，联合治疗方案的安全性表现良好。
综合来看，该研究表明，新辅助放化疗联合信迪利单抗能够显著提升pMMR局部进展期直肠癌患者的完全缓解率，尤其在PD-L1联合评分较高的患者中效果更为显著。这项研究为局部进展期直肠癌的新辅助治疗提供了一种新的潜在选择，并证实了放化疗与PD-1单抗联合治疗增效的假设。
参考文献
