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细胞焦亡（Pyroptosis）是一种由Gasdermin（GSDM）家族蛋白介导的程序性细胞坏死。通常，GSDM蛋白处于自抑制状态，其C端抑制了N端的活性，使全长Gasdermin蛋白无法诱导细胞焦亡。以往研究认为，细胞焦亡的实现需要蛋白酶剪切GSDM蛋白，释放具备打孔活性的N端结构域，使其运转至细胞膜变化，导致细胞膜透性改变，细胞不断吸水胀大，最终引起细胞焦亡。
然而，是否全长的Gasdermin可以直接诱导细胞焦亡尚不明确。邵峰课题组早在2016年的一项研究中发现，通过在GSDM-C端和GSDM-N端结合界面引入氨基酸突变，可以解除Gasdermin的自抑制状态，使全长Gasdermin具备自主诱导细胞焦亡的能力（Nature, 2016）。这一发现首次提示Gasdermin蛋白可以通过不依赖于蛋白酶剪切的方式诱导细胞焦亡。近期，哈佛大学吴皓课题组在Nature期刊上发表文章，揭示ROS通过诱导全长GSDMD发生棕榈酰化修饰，赋予其成孔和诱导细胞焦亡的功能（Nature, 2024）。与此同时，邵峰团队也在Science期刊上发表了新研究，揭示低等真核生物中的两类仅含膜打孔结构域的GSDM蛋白可以通过氧化还原调控或配对的分子间相互作用释放其膜打孔活性，诱导细胞焦亡（Science, 2024）。以上两项研究证明，全长的Gasdermin蛋白，如GSDMD，可以通过不依赖蛋白酶剪切的方式诱导细胞焦亡。
2024年7月31日，吴皓教授在Nature Cell Biology杂志的News & Views专栏撰写了一篇亮点文章，题为《Cleavage-independent GSDME activation by UVC》，介绍了厦门大学生科院吴乔教授和陈航姿教授合作在细胞焦亡研究中的最新进展。
吴皓教授在文章中系统总结了该研究的创新发现。研究表明，当细胞接受高强度的UVC光照后，线粒体发生断裂，导致线粒体ROS（mito-ROS）上升，这进而触发细胞色素c的过氧化物酶活性，氧化线粒体心磷脂，产生大量的lipid ROS。GSDME能够直接感知到lipid ROS信号，导致其氧化多聚。此外，UVC照射还引起DNA损伤，激活PARP1产生大量的PAR（Poly(ADP-ribose)），这些PAR释放到胞浆后与PARP5结合，激活PARP5，从而进一步结合GSDME并引起其PARylation修饰，解除GSDME的自抑制状态，使其感知lipid ROS信号。这些不同的蛋白修饰共同作用，导致全长GSDME靶向质膜并打孔，进而诱导细胞焦亡。该研究还发现，不仅UVC照射，激活PARP活性和提高lipid ROS水平的药物或DNA损伤诱导剂和lipid ROS诱导剂的联合处理也能引起全长GSDME依赖的细胞焦亡。
吴皓教授总结，该研究揭示了全长GSDME通过非经典方式诱导细胞焦亡的新机制，拓展了对GSDMs非典型激活的理解，并可能启发发现更多能够促进或抑制细胞死亡的潜在目标。同时，他指出了几个值得进一步探究的方向，如：GSDME分子间二硫键的形成机制、其他信号机制是否通过不同形式的蛋白修饰参与该通路、这条通路与其他细胞死亡类型和宿主免疫防御的调控关系，以及该通路在其他Gasdermin蛋白、细胞类型和生物体中的有效性等。
据悉，该项研究成果已于2024年7月12日以《Full-length GSDME mediates pyroptosis independent from cleavage》为题，在Nature Cell Biology发表。
吴乔课题组在细胞焦亡领域已有多项重要研究成果，如：阐明Tom20感知铁激活的ROS信号促进细胞焦亡抑制黑色素瘤生长（Cell Research, 2018）；揭示代谢产物α-KG通过死亡受体DR6激活caspase-8诱导GSDMC依赖的细胞焦亡机制（Cell Research, 2021）；以及发现甘露糖通过激活AMPK磷酸化GSDME的第6位苏氨酸阻断caspase-3剪切GSDME，从而抑制细胞焦亡，并证实甘露糖能减轻化疗药物引起的毒副作用（Cell Research, 2023）。这些研究成果丰富了细胞焦亡调控网络，为其临床应用提供了理论基础。近日他们在Nature Cell Biology发表的新论文从机制上阐释了全长GSDME通过非依赖蛋白酶剪切的方式诱导细胞焦亡的新路径，进一步确认全长GSDME与GSDMD一样可以直接诱导细胞焦亡，为细胞焦亡研究提供了新的理论框架。
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