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心血管疾病（CVD）是全球范围内的重要死亡原因之一，其中心肌梗死（MI）更是导致CVD相关死亡的主要因素。尽管心肌梗死的初次发作不一定立即致命，但之后的组织反应会导致心肌永久损伤。这类损伤通常表现为心脏纤维化，即过度瘢痕形成，从而引发心脏功能障碍，增加心脏事件发生概率和死亡风险。
在全球人口逐渐老龄化的背景下，年龄已成为包括CVD在内的多种疾病的重要风险因素，因而老龄化研究备受关注。此外，年龄和性别对心肌梗死的发生率、严重程度及后续纤维化有显著影响。统计数据显示，50岁以上男性的心肌纤维化风险高于同龄女性，他们通常比女性提前九年发生心肌梗死。不过，这种性别差异在80岁以上人群中逐渐减弱。目前具体机制尚不完全明了，但研究认为心脏微环境随年龄和性别变化的长期累积是关键因素之一。
近年来，利用细胞外基质（ECM）或ECM衍生材料治疗心脏纤维化在临床前研究中显示了明显成效。这些策略利用ECM的心脏保护特性，通过局部免疫调节、干细胞动员及减少瘢痕组织形成，促进心脏受损后功能的恢复，最终减少纤维化的发生。然而，ECM促进心脏修复的具体机制仍需进一步研究。其中，最新研究表明，信号分子的释放及ECM与microRNA（miRNA）的交互作用是心肌梗死后纤维化与抗纤维化路径中的关键调节因素。
近日，美国圣母大学的研究者们在《Biomaterials》杂志上发表了一篇题为“Cardiac tissue-resident vesicles differentially modulate anti-fibrotic phenotype by age and sex through synergistic miRNA effects”的文章。该研究揭示，心脏组织中的驻留囊泡通过协同miRNA效应，根据年龄和性别差异调节抗纤维化特性。
研究首次成功从年轻与老年、男性与女性四个不同群体的人类及小鼠模型的左心室（LV）中，识别并分离出与基质相结合的细胞外囊泡（EVs）。这些特化的左心室囊泡（LVVs）在形态学特征和内部成分上明显不同，并且在人类和小鼠的样本中展示了独特的多样性。这一发现揭示了LVVs在不同生理条件下的复杂性和变异性。
体外实验表明，老年男性的LVVs具有促纤维化作用，而其他LVVs则表现出抗纤维化效果。研究者从这些LVVs中鉴定出促进抗纤维化作用的四种治疗性miRNA，这些miRNA共同作用时展现出显著的心脏保护效果，而非单独使用时的效果。这提示miRNA间的协同作用能够调控细胞反应，也暗示使用非免疫活性药物可能复制生物制剂的治疗效果。此外，LVV中的miRNA含量的慢性变化可能是性别和年龄依赖性差异的主要原因。
综上所述，存在于左心室组织ECM中的功能性细胞外囊泡（LVVs）在转运细胞因子和miRNA方面依据性别与年龄而异。老年男性的LVVs表现出炎症、缺血预适应特征及较低的心脏保护性miRNA水平。实验显示，老年男性的LVVs促进了促纤维化反应，而年轻或女性的LVVs则促进了抗纤维化反应。这些发现强调了心脏基质结合囊泡在心脏损伤反应中的作用，并可能解释ECM治疗中观察到一些心脏保护效应。
未来研究将评估这四个目标miRNA及其他潜在目标在不同心脏细胞系、类器官共培养、心脏芯片及动物模型中的效果，以期增强心脏保护协同作用的可转化性和准确度。深入研究这些相互作用将有助于理解心脏损伤反应机制，并开辟新的干预途径。专家表示，了解并利用这些机制或将为心肌梗死的治疗带来突破性进展。
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