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在许多疾病的诊断过程中，由于缺乏客观的生物标志物，往往会导致诊断延迟。精准医学的核心挑战之一是开发能够识别高风险个体的临床工具，从而促进及时诊断、早期治疗，进而改善患者预后。目前，心脏病和中风等疾病的发病风险预测工具已被广泛应用，但许多其他疾病的风险预测工具尚未普及。在诊断过程中，从症状初现到最终确诊的时间可能长达数月或数年。近年来，单一血浆蛋白已被确立为某些疾病的特异性诊断标志物，例如用于心力衰竭的B型钠尿肽(BNP)、用于急性冠状动脉综合征的肌钙蛋白以及用于创伤性脑损伤的泛素C末端水解酶L1(UCH-L1)和胶质纤维酸性蛋白(GFAP)。通过宽范围捕获的血浆蛋白质组学技术能够评估数千种蛋白质，并进行不受单一疾病限制的无偏发现研究，这是解决这一挑战的有前景的技术。血浆蛋白质组特征不仅能够捕捉健康行为和当前健康状态，还可能整合“静态”的遗传因素和“动态”的环境因素的风险。
2024年7月22日，《Nature Medicine》杂志发布了一项名为“Proteomic signatures improve risk prediction for common and rare diseases”的研究。研究团队通过英国生物银行(UK Biobank)的Pharma Proteomics项目，整合了41,931名个体的约3,000种血浆蛋白的测量数据与临床信息，建立了针对218种常见和罕见疾病（病例数在81至6,038之间）的10年发病率预测模型。研究发现，包含仅5至20种蛋白质的模型在67种不同病理类型的疾病中，其预测性能优于仅使用基础临床信息的模型。对于包括多发性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤、运动神经元疾病、肺纤维化和扩张型心肌病在内的52种疾病，蛋白质模型的预测性能也优于结合临床检测数据和基础信息的模型。多发性骨髓瘤的单细胞RNA测序显示，新诊断患者骨髓中的预测蛋白中有四种特异性表达在浆细胞中，这与这些蛋白的强大预测能力相符。该蛋白质模型在EPIC-Norfolk研究中的外部验证显示，六种疾病的预测具有良好的泛化能力。这些发现表明，血浆蛋白质特征，包括疾病特异性蛋白和多种疾病共用的预测因子，能够对常见和罕见疾病进行有效预测。
疾病的早期诊断对改善预后和减少医疗负担至关重要。然而，许多疾病由于缺乏早期生物标志物，诊断往往被延迟。心脏病和中风等疾病的风险预测工具已经被广泛应用，但其他许多疾病的风险预测工具尚未普及。近年来，单一血浆蛋白如B型钠尿肽(BNP)、肌钙蛋白(Troponin)和泛素C末端水解酶L1(UCH-L1)等已被确立为某些疾病的诊断标志物。蛋白质组学技术通过宽范围捕获数千种蛋白质，为无偏发现研究提供了可能性，并有助于识别多种疾病的早期风险标志物。
该研究利用了英国生物银行（UK Biobank）Pharma Proteomics项目的数据，这是迄今为止最大的蛋白质组学实验。研究目标包括：系统地探讨血浆蛋白质组在10年内对218种疾病的预测潜力，识别疾病特异性蛋白质预测因子及其潜在机制，并评估蛋白质组特征在疾病筛查中的效用。
研究中使用的样本来自约54,000名UK Biobank参与者的EDTA血浆样本，利用Olink Explore 1536和Explore Expansion平台进行蛋白质组学分析，这些平台能够捕捉2,923种独特的蛋白质。通过LASSO回归分析和正则化Cox模型，研究团队开发了包含5至20种蛋白质的预测模型。模型性能通过1,000次自助法进行估计，并与基于基础临床信息和37项临床检测数据的模型进行了比较。
为了验证模型的普遍性，研究还在EPIC-Norfolk研究中对模型进行了外部验证。EPIC-Norfolk研究包含295至1,116名参与者，在10年随访期间确诊的病例数在5至236之间。
研究的设计样本和数据收集从UK Biobank的随机子集中选择了41,931名参与者，收集了他们的EDTA血浆样本并进行了蛋白质组学分析。通过LASSO回归和正则化Cox模型，通过200次子样本化选择特征，最终建立了稀疏预测模型。模型性能通过1,000次自助法进行估计。研究将包含5至20种蛋白质的模型与仅使用基础临床信息的模型，以及结合临床检测数据的模型进行了比较。在EPIC-Norfolk研究中对模型进行了外部验证，以评估其泛化能力。
研究结果显示，蛋白质模型在67种疾病中表现出优于仅使用临床信息的模型的预测性能。具体来说，对于多发性骨髓瘤(MM)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、运动神经元疾病(MND)、肺纤维化和扩张型心肌病等52种疾病，蛋白质模型的预测性能优于结合临床检测数据和基础信息的模型。以多发性骨髓瘤为例，单细胞RNA测序(scRNA-seq)显示，新诊断患者骨髓中的预测蛋白(FCRLB、QPCT、SLAMF7和TNFRSF17)主要在浆细胞中表达，这与这些蛋白的强大预测能力一致。
模型中的五种至二十种蛋白质的预测性能优于单一蛋白质。研究显示，对于包括多发性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤、运动神经元疾病、肺纤维化和扩张型心肌病在内的52种疾病，蛋白质模型的预测性能也优于结合临床检测数据和基础信息的模型。例如，多发性骨髓瘤(MM)的蛋白质模型中，预测蛋白(FCRLB、QPCT、SLAMF7和TNFRSF17)在新诊断患者的骨髓中主要表达在浆细胞中，这与这些蛋白的强大预测能力一致。
研究表明，蛋白质模型不仅在常见疾病中表现出色，在许多罕见疾病中也显示出了高预测能力。这些蛋白质模型可以帮助识别高风险个体，为早期干预提供依据。例如，对于多发性骨髓瘤，研究建议在早期实施抗TNFRSF17药物治疗，这可能有助于改善患者的长期预后。未来，蛋白质组学技术在临床实践中的应用将不断扩大和深入。随着技术的进步和数据的积累，蛋白质组学有望成为疾病早期预测和诊断的重要工具，为精准医学的发展提供新的动力。
总之，该研究结果强调了血浆蛋白质组学在疾病风险预测中的重要性，特别是在识别高风险个体和促进早期干预方面。蛋白质模型展示了其在临床应用中的巨大潜力，有望为疾病的早期诊断和治疗提供新的解决方案。
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