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摘要：作为疫苗开发平台，mRNA技术在COVID-19疫情中迅速应对，其成功得益于mRNA分子的可优化属性，如序列和结构，这些属性对疫苗的有效性、热稳定性等关键特性有显著影响。面对巨大的序列选择空间，设计疫苗用mRNA序列成为一个复杂的组合问题。遗传密码的简并性意味着有数以万计的可能序列编码同一抗原，例如COVID-19疫苗针对的刺突蛋白。同时，设计mRNA序列时需要考虑多个目标，如提升翻译效率、降低免疫原性和增强稳定性，这要求一种高效的优化策略。目前，计算工具被广泛用于重新设计mRNA序列，以改善疫苗特性并加快研发进程。本文综述了疫苗设计中的关键生物物理特性，并探讨了如何利用计算方法快速设计具有理想特性的mRNA序列。
引言
mRNA技术作为疫苗和治疗平台的潜力日益显现，相较于其他疫苗技术，mRNA疫苗的生产更为迅速灵活。mRNA疫苗在COVID-19疫情中的快速开发和大规模应用，证明了其安全性、有效性。然而，减少不良反应和热不稳定性是mRNA疫苗设计中的关键挑战。深入研究mRNA技术，揭示了疫苗特性与mRNA分子内在属性之间的密切联系。mRNA序列设计的优化是一个难题，因为它需要在广阔的选择空间中寻找最佳序列。针对疫苗设计的mRNA序列，需要同时考虑多个目标，这增加了设计的复杂性。
疫苗设计中重要的RNA属性
为了确保疫苗的有效性，必须保持mRNA的关键生物物理特性，如核苷酸的化学性质和序列组成，这些影响先天感应、翻译能力、稳定性以及制造过程。mRNA由开放阅读框（ORF）和5'、3'非翻译区（UTR）组成，5'端的7-甲基鸟苷（m7G）和3'端的聚（A）尾对mRNA的稳定性和翻译至关重要。mRNA的不同组成部分，如调控序列（UTR）、ORF序列和结构元件，对疫苗设计至关重要。
2.1. mRNA调控序列（UTR）
UTR在mRNA的翻译和降解中起着关键作用。5' UTR包含核糖体进入点，而3' UTR则控制mRNA的稳定性和翻译效率。Kozak一致序列、5'末端寡嘧啶序列（TOPs）和铁反应元件等RNA结构对翻译启动有重要影响。
2.2. ORF序列和结构元件
ORF的序列和结构对mRNA疫苗的属性有重要影响。同义密码子的选择可以影响翻译效率和稳定性，而mRNA的二级结构则可能通过多种机制影响疫苗属性。
2.3. 核苷酸修饰
为了提高mRNA疫苗的有效性，研究人员发现使用修饰的核苷酸可以减少炎症副作用，增强翻译能力和生物稳定性。
2.4. 聚(A)尾
聚(A)尾的长度对mRNA的稳定性和翻译效率有显著影响，外源mRNA上的较长聚(A)尾可以提高翻译能力。
计算优化RNA序列和结构 计算方法和机器学习技术的发展为mRNA序列设计提供了新的途径。通过预测模型和优化算法，研究人员可以设计出具有改善疫苗特性的mRNA序列。
3.1. 用于改善疫苗属性的UTR设计
利用计算方法设计UTR可以提高mRNA的稳定性和翻译效率。机器学习模型可以预测UTR对mRNA翻译的影响，并用于优化5'UTR序列。
3.2. 编码区域的优化
密码子最优性、结构稳定性和多目标优化是设计有效mRNA疫苗的关键。计算方法可以帮助在广阔的序列空间中找到最优解。
3.2.4 未来展望与计算进步
大型语言模型和量子计算为mRNA疫苗设计提供了新的可能性，它们可以处理复杂的生物分子系统建模问题，并加速优化过程。
mRNA COVID-19疫苗
mRNA疫苗在COVID-19疫情中显示出卓越的安全性和有效性。通过优化mRNA序列和递送系统，这些疫苗为快速响应新型病原体提供了新途径。
疫苗计算优化的其他方面
除了mRNA序列优化，递送系统的优化和制造过程的改进也是提高疫苗性能的关键。
总结与展望
mRNA疫苗技术的快速发展为传染病防治提供了新工具。通过结合计算方法和机器学习技术，研究人员可以设计出更安全、更有效的疫苗，为全球健康做出贡献。
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