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在人类疾病相关的蛋白质靶标中，大约85%属于难以开发药物的类型，除了KRAS外，还包括c-myc、p53等难以用传统方法开发药物的经典靶标。目前，迫切需要开发新的药物发现技术和机制，例如蛋白质降解、基因编辑、人工智能（AI）药物研发、靶向RNA调控以及相分离等。
本文将探讨如何突破这些难以成药的靶点。首先，我们需要了解什么是难以成药的靶点。在与人类疾病相关的蛋白质靶标中，大约15%是相对容易开发药物的，它们具有合适的结合位点和明确的活性位点。而剩下的85%，由于缺乏明确的结合口袋、缺乏功能明确的配体或内源性底物的亲和力过高，通过传统方法难以或尚未开发成药物，但它们在临床上具有重要意义。
这些难以成药的靶点通常具有以下特征：
拥有扩展和平坦的功能界面，缺少明确的配体结合口袋；
缺少特定的配体来激活靶蛋白的功能；
作为疾病抑制剂，需要药物来激活蛋白质的活性，这增加了药物开发的难度；
这些靶点通常具有复杂的生理功能，这增加了药物设计和开发的复杂性；
药物开发策略的限制。
典型的难以成药的靶点包括：
转录因子，例如STAT、c-myc和p53；
GTP酶，如RAS家族的KRAS；
内在无序蛋白质，如Tau蛋白；
蛋白质间的相互作用，例如抗凋亡家族蛋白Bcl2；
磷酸酶，如SHP2。
针对这些难以成药的靶点，迫切需要新的技术和药物形式，例如蛋白质降解剂、基因治疗和AI药物研发等。例如，蛋白质降解剂可以利用细胞内的蛋白质降解途径来减少特定的细胞蛋白，这是一种针对难以成药靶点的突破性药物研发策略。基因治疗则通过在基因或转录水平调节基因表达，突破了小分子药物对靶蛋白位点的限制。AI药物研发则利用数据和算法来预测蛋白质结构或辅助药物设计，拓展了药物研发的初始蛋白结构库。
此外，还有一些其他策略，如共价抑制剂和变构抑制剂，也是针对难以成药靶点的潜在途径。随着技术的不断进步，这些新方法有望为新药的发现提供更多可能性。
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