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许多人可能都听说过小女孩艾米莉和CAR-T疗法的故事，她现在已成功抗癌多年。
在人类与癌症的长期斗争中，CAR-T疗法是首个真正带来治愈希望的药物。在血液肿瘤治疗领域，CAR-T疗法取得了显著的疗效。
尽管已有一些CAR-T疗法获批上市，为患者带来了生的希望，但医药行业仍在不断创新，追求更安全、更有效的疗法，国内药企也在积极投身这一进程。
那么，CAR-T疗法的研究进展如何？EHA作为欧洲血液学领域最大的国际会议，为我们提供了一个观察窗口。
根据EHA官网的数据，今年有24项来自中国的研究入选口头报告，其中超过1/3与CAR-T疗法相关。
这些来自中国的研究不仅数量众多，还展示了CAR-T疗法的最新进展，包括在后线治疗中的巩固、前线治疗的突破以及基因修饰的新策略等，每一项研究都预示着未来治疗格局的变化。
后线治疗的深化与前线治疗的拓展
为艾米莉带来"奇迹"的CAR-T疗法是Kymriah，也是全球首个获批的CAR-T疗法。目前全球已有11款CAR-T产品获批上市，其中5款在中国上市。
这些疗法的共同点是，获批的适应症大多处于后线或末线，即接受CAR-T治疗的患者大多已对现有疗法产生耐药或缺乏有效药物。
国内药企正在尝试新的策略，包括如何在后线治疗中取得更好的效果，以及如何突破前线治疗，开拓更大的市场。EHA大会上的口头报告就反映了这一趋势。
以科济药业的全人源BCMA CAR-T疗法泽沃基奥仑赛为例，其针对复发或难治性多发性骨髓瘤（RR/MM）患者的Ⅱ期研究入选口头报告。
BCMA CAR-T已成为RR/MM治疗中的热门选择。但如何在后线治疗中取得更好的效果，仍是一个待解的问题。
临床研究表明，约33%-88%的RR/MM患者在BCMA CAR-T治疗后可获得缓解，但在2-15个月的中位随访期间，约28%-88%的患者出现复发或疾病进展。
产生抗CAR-T抗体（ADA）是肿瘤复发的一个高风险因素。一项非人源BCMA CAR-T治疗17例RR/MM患者的研究显示，在7例复发/进展患者中，6例ADA阳性；而在8例持续缓解的患者中，只有1例ADA阳性。
由于非人源CAR-T细胞可能引起宿主的免疫反应，人源化或全人源CAR-T细胞可以避免这种免疫原性，从而降低ADA的发生率。泽沃基奥仑赛正是基于这一目标。
在EHA大会上，其口头报告了LUMMICAR-1研究的最新数据，并进行了更长时间的随访。
根据EHA官网的数据，截至2023年10月25日，102名接受过4线治疗的患者的客观缓解率（ORR）为92.2%。73例（71.6%）患者达到严格完全缓解（sCR）或完全缓解（CR），20例（19.6%）患者达到非常好的部分缓解（VGPR），1例（1.0%）患者达到部分缓解（PR）。
中位随访20.3个月，PFS和OS数据尚不成熟，73例CR/sCR患者均达到MRD阴性。
在安全性方面，92名（90.2%）患者出现细胞因子释放综合征（CRS），其中7名（6.9%）患者出现3级或4级事件；2例（2.0%）患者出现免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。在28例（27.5%）患者中观察到与其相关的3级或更高级别感染，在27例（26.5%）患者观察到所有级别低丙种球蛋白血症。1例患者因严重肺炎在输注后149天被判定为治疗相关死亡。
再来看前线治疗，CAR-T疗法能否成为一线疗法也是一个重要的考量点。
亘喜生物的双靶点CAR-T疗法GC012F作为适合移植的新诊断高危MM（NDMM）患者的一线治疗I期研究，以及驯鹿生物的伊基仑赛用于NDMM患者的治疗的I期研究，入选口头报告。
伊基仑赛此前已获批用于治疗RR/MM。在16名NDMM患者中，100%的MRD阴性率；71.4%的患者在6个月内保持MRD阴性；100%的ORR，其中93.8%的患者达到CR或更好。在安全性方面，68.8%的患者出现1-2级CRS，无3级或以上的CRS或神经毒性。
GC012F在疗效上保持了深入、快速的应答特点，总体来看其针对NDMM患者的ORR依旧高达100%，所有患者对治疗都有积极响应。根据EHA官网的数据，截至2月27日，中位随访时间为23.2个月（11.5-33.3个月），中位DOR和中位PFS均未达到。
在安全性方面，GC012F也延续了差异化优势，只有6名患者（27%）出现低级别CRS，且未观察到患者出现任何级别的ICANS或其他神经毒性。
这些疗法在高危患者中取得这样的结果十分不易。推动CAR-T疗法向前线滚动正成为业内的一致追求。这也对药企提出了更高的要求。
总的来说，CAR-T疗法的开发实现了新兴细胞疗法的从0到1的突破，而今，CAR-T疗法正努力从X线迈向一线治疗。
"武装"CAR-T策略
无论基线如何，CAR-T疗法之间的竞争都离不开治疗效果和安全性的比较。核心在于，在展现极高疗效的同时，已上市的CAR-T疗法一直面临安全性的挑战。
由于CAR-T细胞在清除肿瘤细胞的过程中会释放大量细胞因子，引发免疫系统的强烈激活，从而容易引发CRS。同时，如果出现脑部CRS或CAR-T细胞在脑脊液中异常扩增等情况，还可能引发ICANS。
这些都是CAR-T疗法最常见的毒副作用，一旦控制不当，都可能危及患者生命。
为了提高安全性和疗效，一些企业开始尝试新的方法。从今年EHA口头报告的研究来看，基因修饰CAR-T细胞带来了新的研究成果。
优卡迪生物研发的IL-6敲除CD19靶向CAR-T疗法ssCART-19，治疗复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（r/r B-ALL）的1/2期研究入选口头报告。
ssCART-19是全球首个将基因沉默技术与CAR-T技术相结合构建的新型CAR-T产品，可同时表达CAR结构和IL-6沉默元件。
通过基因沉默技术，降低IL-6因子的释放水平，从而进一步降低单核细胞活化和促炎细胞因子的释放，从预防层面减轻严重CRS和严重ICANS的发生率，提高CAR-T的用药安全性。
此次入选口头报告的研究，比较了ssCART-19与经典CART-19疗法（cCART-19）在r/r B-ALL患者中的疗效和安全性，主要终点是安全性，次要终点是疗效。
结果显示，ssCART-19组的3-4级中性粒细胞减少症（29.79%vs 50%）、3-4级血小板减少症（36.17%vs 45%）、3-4级别CRS（14.89%vs 37.5%）和任何级别ICANS（4.26%vs 15%）的发生率显著低于cCAR-19组（p<0.05）。
在疗效方面，在中位随访时间为12个月时，ssCART-19组客观缓解率（ORR）达91.49%（cCAR-19组为85%）；sCART-19组和cCAR-19组的中位PFS分别为15.33个月和14.17个月；ssCART-19组的中位OS未达到，而cCART-19组为32.93个月。
基于此，研究人员认为，ssCART-19相比cCART-19，在治疗r/r B-ALL患者的疗效和安全性方面均有良好表现。
敲除细胞因子是一种基因修饰策略，还有企业正在尝试代谢增强型CAR-T。莱芒生物研发的Meta10-19治疗R/R弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）的I期研究，入选口头报告。
Meta 10通过代谢重编程，T细胞可增强氧化磷酸化代谢，实现持续增殖；同时，在增殖过程中，T细胞具备良好的杀伤活性。在此基础上，设计了分泌IL-10的CAR-T细胞Meta10-19来增强代谢，提高抗肿瘤活性
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