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最近，麓鹏制药在2024年EHA会议上公布了其新型BCL-2抑制剂乐托克拉（LP-108）作为单一疗法在治疗复发性或难治性慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（R/R CLL/SLL）方面的最新研究成果（摘要编号P669）。研究结果表明，对于曾经接受过BTK抑制剂（BTKi）治疗但未见效的R/R CLL/SLL患者，使用乐托克拉治疗后，客观缓解率（ORR）高达70%，显示出成为同类最佳药物的潜力。
CLL/SLL是一种主要影响老年人的成熟B细胞恶性肿瘤。目前，欧美国家针对R/R CLL/SLL的常用治疗方案包括BTKi、BCL-2抑制剂（BCL-2i）、基于抗CD20单抗的免疫化疗以及PI3K抑制剂等。然而，这些治疗手段仍有待改进，例如BTKi长期使用可能会引发耐药性，而PI3K抑制剂的安全性问题尚未得到解决。特别是对于经过BTKi治疗后病情仍进展的R/R CLL/SLL患者，安全有效的治疗选择相当有限。
与BTKi能够形成互补，并且在缓解深度上具有显著优势的BCL-2i，被广泛认为是具有巨大潜力的CLL/SLL治疗药物。目前市场上仅有维奈克拉一种BCL-2i药物，但在中国尚未获批用于CLL/SLL治疗，且其用药方式较为复杂，且在中国患者的临床效果尚未有公开报道。因此，开发新一代BCL-2i药物是当务之急。
乐托克拉（LP-108）是麓鹏制药独立研发的新型高效、口服、高选择性BCL-2抑制剂。早期的临床研究已经显示，在治疗复发难治的CLL/SLL和其他恶性血液肿瘤中，即使剂量达到800mg/天，乐托克拉仍然显示出良好的安全性和优异的药代动力学特性（EHA 2023，摘要编号P635），并且在非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者，尤其是那些BTKi治疗失败的CLL/SLL患者中，观察到了显著的疗效。
在本次EHA 2024会议上，麓鹏制药公布的是I期剂量递增和扩展研究（注册编号NCT04356846）中R/R CLL/SLL患者的进一步随访后的疗效和安全性数据更新。截至2024年2月1日，共有33名R/R CLL/SLL患者入组，剂量范围从20mg/天至800mg/天（其中32名患者接受200mg/天或更高剂量的治疗）。患者的平均年龄为60岁，平均接受过的治疗次数为2次，其中66.7%的患者至少接受过一种BTKi治疗。
研究结果显示，在≥200mg/天的剂量下，31名可评估疗效的患者中，总体缓解率达到74.2%，其中16.1%和6.4%的患者分别在外周血和骨髓中达到了微小残留病灶阴性。在中位随访时间16.5个月时，无进展生存期（PFS）和缓解持续时间（DOR）尚未达到。对于曾经接受过BTKi治疗的患者，ORR为70%，12个月PFS率为89.7%，大多数缓解的患者（85.7%）在数据截止时仍然处于缓解状态。这些疗效数据与维奈克拉在类似患者群体中的历史数据相当或更优。
在安全性方面，3级或4级治疗相关不良事件（TRAE）主要为已知的血液学毒性，且发生率与维奈克拉的历史数据相似或更低。值得注意的是，在每日一次的快速剂量导入模式下，未观察到临床型肿瘤溶解综合症（TLS）。13名患者因TRAE暂停了研究药物治疗，但只有1名患者进行了剂量调整。没有患者因TRAE导致治疗终止或死亡。
综合来看，乐托克拉在多线治疗后的R/R CLL/SLL患者中，特别是在BTKi治疗失败的患者群体中，展现出了卓越的疗效和安全性，并实现了快速且安全的剂量导入，解决了维奈克拉用药上的一个主要问题，有潜力成为同类最佳药物。
麓鹏制药正在积极开发针对BCL-2和BTK蛋白的靶向药物，并期待这两种药物在临床治疗中能够实现有效的协同作用。随着临床数据的不断积累，乐托克拉在用药便利性、临床疗效和安全性方面的优势越来越明显，正在逐步实现药物设计的目标，并满足未被满足的临床需求。除了推进乐托克拉作为单药治疗R/R CLL/SLL的研究，麓鹏制药还在探索乐托克拉与公司自主研发的新一代BTKi洛布替尼（LP-168）联合治疗恶性B细胞血液肿瘤的可能性。期待这两种药物的联合使用能够在CLL/SLL、MCL等适应症上提供超越标准治疗方案的无化疗、全口服治疗方案，为患者带来明确和持久的临床益处。
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