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在人类疾病相关的蛋白质靶点中，大约85%被归类为难于药物作用的目标，例如KRAS、c-myc和p53等。这些靶点的共同挑战在于它们通常缺乏明确的结合位点或功能明确的配体，或者它们的内源性底物亲和力过高，使得传统的药物开发方法难以应用。为了克服这些障碍，研究者们正在探索包括蛋白降解技术、基因编辑、人工智能辅助的药物研发、靶向RNA调控以及相分离机制等创新策略。
本文将深入探讨如何突破这些难以成药的靶点。首先，让我们定义什么是难以成药的靶点。在人类疾病相关的蛋白质靶点中，大约15%具有明显的结合位点和活性位点，相对容易开发药物。而剩余的85%则因为缺乏明确的结合口袋、缺乏特定的配体、或者作为疾病抑制剂需要药物激活其活性等原因，而难以通过传统方法开发药物。
这些难以成药的靶点通常具备以下特征：
具有广阔的平坦功能界面，缺少明确的配体结合位点；
缺少能够激活靶蛋白功能的特定配体；
作为疾病抑制剂，需要药物来激活其活性，这增加了药物开发的难度；
这些靶点往往具有复杂的生理功能，这进一步增加了药物设计和开发的复杂性；
药物开发策略的限制。
典型的难以成药的靶点包括转录因子如STAT、c-myc和p53；GTP酶如RAS家族的KRAS；内在无序蛋白质如Tau蛋白；蛋白质间相互作用如抗凋亡蛋白Bcl2；以及磷酸酶如SHP2。
为了解决这些问题，研究者们正在探索新的技术和药物形式，例如蛋白降解剂、基因治疗和人工智能辅助的药物研发等。蛋白降解剂利用细胞内的蛋白质降解途径来减少特定的细胞蛋白，这是一种针对“不可成药”靶点的突破性策略。基因治疗通过在基因或转录水平调节基因表达，扩展了药物靶向的范围。人工智能辅助的药物研发则利用数据和算法来预测蛋白质结构或辅助药物设计，为难以成药的靶点提供了新的解决方案。
此外，AI制药领域的发展为药物研发带来了新的机遇。例如，AlphaFold 3的推出，将预测范围扩展到了包括DNA、RNA在内的多种生物分子。全球范围内，有多款AI制药药物正在研发中，针对难以成药的靶点，如GDC-1971，这是一种针对SHP2的变构抑制剂。
最后，随着人类蛋白质组的深入研究，新的技术和手段将有助于发现新的药物靶点。PROTAC、基因治疗和AI制药等策略为靶向难以成药的靶点提供了新的可能，而共价抑制剂、变构抑制剂等也是潜在的研究方向。随着这些技术的不断发展，我们期待未来能够有更多的突破性药物问世，为治疗各种疾病提供新的希望。
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