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丹麦哥本哈根大学的科学家们在《自然》杂志上发表了一项突破性的临床前研究。这项研究聚焦于一种新型的双重机制减重疗法，名为GLP-1–MK-801。该疗法通过结合两种减重信号通路——GLP-1和NMDA受体——展现出了超越现有药物司美格鲁肽的减重效果，为肥胖治疗领域带来了新的希望。
GLP-1是一种在肠道中产生的激素，它最初被用于治疗糖尿病，因为它能够刺激胰岛素的分泌。然而，后续研究发现GLP-1受体激动剂在大脑中的作用，特别是它们能够抑制与奖赏回路相关的多巴胺信号通路，从而减少对高糖和高脂食物的渴望，有效控制食欲。
NMDA受体则与神经递质谷氨酸结合，调节神经突触的可塑性，这是神经元之间通信的一种调整过程。基因测序分析揭示了NMDA受体和谷氨酸信号传导与肥胖的关联。尽管过去尝试过靶向NMDA受体的减重治疗，但由于副作用，如体温过高和过度活动，这些药物的开发曾一度停滞。
GLP-1–MK-801通过将NMDA受体拮抗剂MK-801与GLP-1类似物结合，利用可裂解的二硫键，旨在增强在大脑食欲调节区域的治疗潜力，并减少副作用。实验结果表明，这种双模式化合物在体内代谢过程与GLP-1类似物相似，但在减重效果上更为显著。在14天的治疗期内，GLP-1–MK-801显著降低了小鼠的体重和食物摄入量，减少了体脂量，同时血浆胆固醇水平也有所下降。
安全性测试显示，GLP-1–MK-801治疗未对小鼠的肝脏功能造成影响，也没有观察到心律、动脉血压的不良影响或体温过高与过动的副作用。
尽管GLP-1–MK-801在实验中显示出了优异的减重效果，但其长期有效性和安全性仍需进一步研究。此外，该药物对突触可塑性的长期影响也值得关注。研究人员还需进一步探索GLP-1受体激动和NMDA受体拮抗在减重中的协同作用机制，并优化给药方案，以实现最佳的治疗效果和成本效益。
这项研究的创新药理学策略及其对神经突触可塑性的调节为减重领域带来了重要的进展。我们期待这一疗法能够尽快转化为实际应用，为肥胖和代谢疾病患者提供更有效、更安全的治疗选择。
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