近日，Alnylam Pharmaceuticals公布的新的临床结果揭示了其在研RNAi疗法Zilebesiran在治疗高血压方面在KARDIA-1二期临床试验中的最新效果。KARDIA-1试验已成功达到其主要终点。在为期三个月的ABPM测试期间，Zilebesiran的一次性剂量导致患者的24小时平均SBP显示出具有显著临床意义的降低。
Zilebesiran是由Alnylam研制的一种靶向肝脏表达血管紧张素原（angiotensinogen，AGT）的RNAi药物，现处于二期研发阶段。Zilebesiran由一个小干扰RNA(siRNA)和N-乙酰半乳糖胺(GalNac)配体共价链接组成，GalNac能与肝细胞表面特异性表达的蛋白受体结合，以此实现精准递送。AGT是高血压病发病机制中关键的血管紧张素肽的唯一前体。Zilebesiran能够大幅减少肝细胞中的AGT生成，并通过RISC重复循环利用以实现持久作用。2023年7月24日，Alnylam声称已经与罗氏达成战略协议，共同开发和商业化用于治疗高血压的RNAi疗法Zilebesiran。根据合作协议，Alnylam将收到3.1亿美元的预付款，同时还有可能获得包括未来几年的开发里程碑付款，以及监管和销售里程碑付款，总计可能达到28亿美元。
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KARDIA-1第二期研究是一项随机双盲、含安慰剂对照的、多中心全球剂量范围的试验，旨在评估Zilebesiran作为单一疗法在治疗轻至中度高血压患者中的安全性和疗效。第六个月时，该试验成功地达到了其主要终点和所有关键次要终点。具体而言，单剂量的Zilebesiran在三个月的ABPM测试中显示出了临床显著的降压效果。具体剂量相应的降压程度如下：150mg，300mg和600mg分别使患者的SBP降低了14.1mmHg，16.7mmHg和15.7mmHg（所有P值都小于0.0001）。在第6个月，150 mg、300 mg和600 mg剂量的zilebesiran通过ABPM测量的24小时平均SBP安慰剂校正降低分别为11.1 mmHg、14.5 mmHg、和14.2 mmHg（所有p值均小于0.0001）。
此前，2023年7月19日，NEJM杂志发表的Zilebesiran的一期研究结果表明，与安慰剂相比，zilebesiran与血清AGT的剂量依赖性降低相关，200mg及以上剂量的药物可以为患者提供24小时周期内持续持久的血压降低，而且这种效果可以维持长达6个月。目前，Alnylam正在KARDIA二期临床试验中进一步验证Zilebesiran的安全性和疗效，包括作为单药治疗以及其与其他标准治疗降压药物的联合应用。公司计划在2023年中期和年底时公布这些试验结果。Zilebesiran被视为高血压领域里程碑似的药物，研发的进展收到众多研究者的关注。
根据智慧芽新药情报库所披露的信息，截止到 2023 年11月15日，siRNA药物类型包含在研药物565种，涵盖了298种的适应症，针对了171个靶点，涉及的研究机构为293家，相关临床试验547项······GalNac-siRNAs的药效持久，能够提供24小时甚至数月的降压效果，使得每年两次或每季度皮下给药成为可能。我们期望在Zilebesiran的后续研究中能够取得更多的突破，给高血压患者带来新的治疗机会。
