近日，IDEAYA Biosciences宣布了其自研药物Darovasertib配伍Crizotinib在治疗转移性葡萄膜黑色素瘤（MUM）患者中开展的Ⅱ期临床研究（NCT03947385）的中期结果。数据显示，Darovasertib作为新辅助疗法在治疗MUM中获得良好的临床数据，在20名可评估的一线MUM患者中，其总反应率（ORR）为45%，疾病控制率（DCR）为90%，中位PFS约为7个月。
葡萄膜黑色素瘤（UM）是一种高侵袭性黑色素瘤，比较特殊的是，它起源于眼睛葡萄膜区的黑色素细胞。它也是成年人眼内最常见的原发性恶性肿瘤。有超过50%的UM患者会发生全身转移性（肝转移最常见），难以通过手术治疗，生存率极低，许多患者在发生转移后一年内死亡。目前，葡萄膜黑色素瘤患者普遍缺乏有效的治疗方法，特别是转移性葡萄膜黑色素瘤，30多年来，患者的预后并无明显改善，亟需更有效的疗法。
蛋白激酶C（PKC）是G蛋白偶联受体系统中的效应物,游离存在于胞质溶胶中，激活后成为膜结合的酶。同蛋白激酶A一样,蛋白激酶C属于多功能丝氨酸和苏氨酸激酶。PKC酶在几种信号转导级联中发挥重要作用，而无论是上游的GNAQ或GNA11的基因突变，还是PRKC基因融合，都可导致PKC被持续性激活，从而诱发癌症。
大约90%的葡萄膜黑色素瘤患者存在PKC活性依赖的GNAQ或GNA11突变。Darovasertib（IDE196）是一种潜在的第一类蛋白激酶C小分子类抑制剂。根据IDEAYA与辉瑞公司的临床试验合作和药品供应协议，IDEAYA正在评估Darovasertib和Crizotinib（一种小分子cMET抑制剂）在MUM中的合成致死配伍组合的治疗潜力。
本次公布的Ⅱ期临床研究数据截至2022年9月22日，共纳入了20名作为一线治疗的MUM患者和63名作为任意线治疗的MUM患者，扩展剂量为每天两次300mg Darovasertib和每天两次300mg Crizotinib。在20名可评估的一线MUM患者中，ORR为45%，DCR为90%，中位PFS约为7个月；在63名可评估的任意线MUM患者中，ORR为30%，DCR为87%，中位PFS约为7个月；在20名可评估的纯肝型MUM患者中，ORR为35%，DCR为100%，中位PFS为~11个月。相对而言，现有MUM疗法的ORR和中位PFS都很低，ORR为0%至5%，中位PFS为2至3个月。
此外，IDEAYA公布了Darovasertib作为新辅助疗法治疗MUM的数据。在9名单药治疗或者联合用药的UM/MUM患者中，观察到100%患者眼部肿瘤缩小，包括1名使用Darovasertib治疗的新辅助UM患者，在1个月时发生部分反应；1名使用Darovasertib联合Crizotinib治疗的新辅助UM患者，在4个月时肿瘤缩小了约80%，而免于眼球切除。
Sarah Cannon研究所黑色素瘤和皮肤癌研究主任、医学博士Meredith McKean评论："在一线转移性葡萄膜黑色素瘤患者中观察到Darovasertib的疗效，包括ORR为45%，中位PFS为~7个月，具有临床意义，代表了MUM患者疗法的潜在模式转变。Darovasertib和Crizotinib联合治疗MUM的中期数据表明，其临床疗效和耐受性令人信服。”
参考资料：https://media.ideayabio.com/2023-04-23-IDEAYA-Announces-Positive-Interim-Phase-2-Data-for-Darovasertib-and-Crizotinib-Combination-and-Successful-FDA-Type-C-Meeting-on-Registrational-Trial-Design-for-Accelerated-Approval-in-First-Line-Metastatic-Uveal-Melanoma
