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Arvinas公司最近宣布，其开发中的药物ARV-102在针对LRRK2（富亮氨酸重复激酶2）的蛋白降解研究中已完成首次人体试验（FIH）的单剂量递增（SAD）阶段。目前，该项研究的多剂量递增（MAD）阶段也正在进行中。这些重要试验的详细结果计划将在2025年国际AD/PD大会上发布。
此次FIH研究为随机、安慰剂对照设计，属于I期临床研究，包括单剂量和多剂量的安全性和有效性测试。报告中揭示的数据包括已经完成的SAD研究(剂量为10-200mg)以及正在进行的MAD研究(剂量为10-80mg)。
截至2025年3月13日，安全性和耐受性分析显示出良好的结果，期间未发现严重不良事件（SAE）。在47例SAD队列研究中，主要的治疗相关不良反应是头疼和疲劳，治疗组和安慰剂组的发生率分别为17.1%和8.6%/25%。在腰椎穿刺操作性疼痛方面，治疗组和安慰剂组的发生率分别为28.6%和41.7%。值得注意的是，腰椎穿刺后综合征仅出现在治疗组，发生频率为17.1%。
药代动力学数据显示，ARV-102在脑脊液中的浓度呈现剂量依赖性增加，中位Tmax为6小时，血浆中的AUC0-24h和Cmax也随剂量增加而增加，中位血浆半衰期为73小时。尤其是，在单剂量为60mg或重复每日20mg剂量时，药物显著降低了脑脊液（CSF）和外周血单个核细胞（PBMC）中的LRRK2水平，降幅分别超过50%和90%。
此外，ARV-102显现了对LRRK2下游信号的直接影响，在单剂量≥30mg下，PBMC中Rab10磷酸化水平显著降低，同时尿液中双单酰甘油磷酸酯（BMP）水平的降幅也超过了90%。
ARV-102作为一种具备脑透过性的口服PTOTAC降解剂，针对LRRK2进行靶向降解。这一蛋白属于ROCO蛋白家族，其变化与多种中枢神经系统疾病的发病机制相关，包括帕金森病和进行性核上性麻痹。
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