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结直肠癌（CRC）在全球范围内仅次于肺癌，是癌症相关死亡的第二大常见原因。美国食品药品监督管理局（FDA）批准的他汀类药物（Statin），其作为3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，被广泛用于高胆固醇血症的治疗。多项流行病学研究表明，使用他汀类药物与结直肠癌患者的生存率提升有密切关联。然而，不同人群中这些药物带来的生存获益存在差异，这不仅反映了癌症的复杂性，也揭示了他汀类药物抗肿瘤机制的独特性。深入对这些机制的研究可以优化他汀类药物的治疗潜能，并将其益处扩展至更多患者。
2025年3月27日，上海交通大学医学院附属仁济医院的房静远教授和陈慧敏研究员团队在《Cell》杂志子刊《Cell Reports Medicine》发表了一篇具有开创性的研究论文，题为“利用患者来源的类器官筛选揭示了他汀治疗期间结直肠癌的线粒体自噬是一种细胞内在的脆弱性”。该研究利用来自结直肠癌患者的类器官，发现他汀类药物治疗期间，结直肠癌细胞的线粒体自噬表现出一种内在的脆弱性，且抑制线粒体自噬能够增强调他汀类药物的抗癌效果。
传统上，研究癌症生物学时，主要使用癌细胞系，但基于细胞系的药物研发项目常面临高失败率，凸显其难以准确反映原发肿瘤复杂性的局限。患者来源的类器官（PDOs）通过真实再现肿瘤的结构和分子特征，提供了一种更加精准的研究模型。此外，类器官在三维培养时出现的缺氧和营养缺乏现象，与肿瘤微环境中的不良血管分布区域类似。因此，PDOs展现出与患者反应极为相似的药物敏感性特点，成为个性化药物筛选的理想平台，这也推动了精准肿瘤学的发展潜力。
在该研究中，研究团队使用患者来源的类器官（PDO）和类器官异种移植模型（PDOX）研究他汀类药物（该研究中使用的是阿托伐他汀）在结直肠癌中的作用。研究发现，线粒体是他汀类药物治疗的重要靶点，药物诱导PDO中的线粒体功能障碍，导致细胞凋亡。作为反应，癌细胞启动线粒体自噬机制排除功能失常的线粒体，从而促进细胞存活，削弱他汀的疗效。更重要的是，通过对一个临床队列的深入分析，证实了线粒体自噬对降低他汀疗效的影响。在结直肠癌患者来源的类器官和异种移植模型，以及氧化偶氮甲烷-葡聚糖硫酸钠诱导的结直肠癌小鼠模型中，抑制线粒体自噬显著增强了他汀的抗癌效果。
此研究表明，他汀类药物诱导结直肠癌细胞的线粒体功能障碍和细胞凋亡，而线粒体自噬作为一种促生存机制缓解治疗压力，抑制这种自噬过程能提升他汀类药物的抗癌作用。这些发现揭示了线粒体自噬在结直肠癌患者使用他汀类药物治疗期间的关键促存活机制，并为流行病学研究中观察到的患者个体差异反应提供了新见解，同时指出抑制线粒体自噬或可成为提高他汀类药物疗效的新策略。
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