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在一项突破性的研究中，系统生物学研究所（ISB）与麻省理工学院（MIT）的科研人士揭示了黑色素瘤细胞躲避靶向治疗的隐秘策略，为未来改善治疗效果提供了新的可能性。相关研究成果已发表在《Cell Systems》杂志上。
这项研究发现了一种非遗传且可逆的适应机制，能够使黑色素瘤细胞在BRAF抑制剂的治疗下存活。通过识别并阻断这一早期反应，研究人员提出了一种联合治疗方案，旨在延缓耐药性的产生并提升现有疗法的效果。
研究聚焦于黑色素瘤，黑色素瘤是一种由于BRAF基因突变所引起的高致命性皮肤癌。这些突变会导致肿瘤极速生长。虽然BRAF抑制剂，如vemurafenib，可以在初期有效遏制肿瘤扩散，但是，许多肿瘤会迅速适应这种治疗并存活下来，导致最终的治疗失败。
与传统上由基因突变引发的耐药机制不同，研究揭示了一个在药物治疗起效后数小时到数天内即发生的动态适应过程，而这一过程在基因层面的耐药性出现之前就开始了。令人震惊的是，这一过程中，黑色素瘤细胞并不依赖于BRAF-ERK通路的重新激活，这是常见的耐药机制。
研究团队通过先进的质谱磷酸蛋白质组学和深度转录组学分析，详细绘制了BRAF抑制剂治疗几分钟、几小时及几天内黑色素瘤细胞的分子变化路线图。
系统生物学研究所的生物信息学科学家、论文的共同第一作者刘春梅博士指出，“尽管BRAF-ERK信号通路被迅速且持续地抑制，癌细胞却并不依赖于ERK的重新激活进行生存。相反，癌细胞启动了一种替代性的SRC家族激酶（SFK）信号通路，帮助它们存活并最终复发。”
研究进一步发现，SFK的活化与BRAF抑制下形成的细胞应激反应--活性氧（ROS）的产生有关。当活性氧水平上升时，SFK的活性亦随之增强，从而增强黑色素瘤细胞对治疗的耐受。然而，这种适应是可逆的--在治疗停止后，细胞恢复到初始状态。
鉴于这一发现，科研团队尝试了一种新的组合疗法，将BRAF抑制剂与SFK抑制剂达沙替尼（dasatinib）联合使用。系统生物学研究所的副教授魏伟博士表示，“通过引入达沙替尼，我们能成功阻断这一适应性逃逸机制，显著降低黑色素瘤细胞的存活，并在动物模型中稳定肿瘤。”
刘博士进一步指出，单独抑制SFK对抗黑色素瘤细胞的效果微乎其微，这表明在耐药性完全形成之前，需要战略性地应用联合疗法来应对黑色素瘤的适应性。论文共同作者希斯博士补充道，“这一方法有潜力延长BRAF抑制剂的有效期，改善患者的临床预后。”
研究还强调了早期干预以防止肿瘤适应的重要性，并指出ROS积累及SFK的活化可以作为潜在生物标志物，以识别可能受益于这类联合治疗的患者。
未来，仍需进一步的临床前研究和临床试验证实这种联合治疗策略的有效性，并评估其广泛应用于临床的潜力。
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