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自从肿瘤微环境概念在20世纪90年代被提出以来，人们一直将肿瘤中的免疫细胞数量、类型及其功能状态视为评估患者预后的关键。然而，传统的免疫细胞定量分析方法往往忽视了免疫细胞在微环境中的空间分布特征，从而限制了其在预测精度上的表现。
2025年3月12日，来自中国科学技术大学的孙成教授、刘连新教授以及新加坡科学技术研究局的Joe Yeong教授在《Nature》杂志上发表了一篇有关肝细胞癌复发风险预测的论文。该研究通过建立一个基于空间免疫特征的评估平台，实现了对肝癌术后复发风险的革命性预测，为临床实践提供了新的免疫学维度。
肝细胞癌是全球第六大常见恶性肿瘤，术后复发率高达70%。目前，临床上评估肝癌预后主要依靠肿瘤大小和分化程度等传统指标，而对免疫微环境缺乏系统的评估。为此，研究团队与合作者建立了一个大规模的肝癌组织样本库，通过先进的空间转录组和蛋白组技术，绘制出HCC组织中的免疫异质性图谱。研究发现，决定复发与否的关键不在于免疫细胞的总量，而在于其空间分布的具体方式。特别是在肿瘤的侵袭前缘区域，非复发患者展示出显著的CD57+ NK细胞富集现象。
新的发现催生了“肿瘤免疫微环境空间”（TIMES）评分系统，该系统利用了五个重要生物标志物（SPON2、ZFP36L2、ZFP36、VIM和HLA-DRB1）的空间表达图谱。通过具体测量免疫细胞在肿瘤微环境中的分布，TIMES系统可以更为精确地预测肝癌复发风险。研究表明，SPON2在NK细胞中的表达与肝癌预后具有显著的相关性。
科学家们用61名HCC患者的多重免疫荧光数据构建了TIMES评分模型，并在独立验证中展示出显著高于传统预测模型的准确性和特异性。为了鼓励临床应用，研究团队还开发了在线访问平台，使用户能够通过上传免疫组化染色图像，快速获得TIMES评分和复发风险预测。
不仅仅是作为预测标志物，SPON2也可能在抑制肝癌复发中发挥功能性作用。研究发现，SPON2可以促进NK细胞向肿瘤部位迁移，增强其细胞毒性并激活CD8+ T淋巴细胞。SPON2的缺失会导致IFN-γ分泌减少和NK细胞渗透能力受损，加速肿瘤演进。这些结果验证了SPON2+ NK细胞在抑制HCC复发中的关键作用。
总而言之，该研究实现了基于空间免疫特征对肝癌复发风险的首次临床预测，揭示了免疫细胞的空间布局比其数量更能准确反映肿瘤免疫状况。TIMES评分系统是HCC预后评估领域的一次重大突破，有望用于预测多种肿瘤免疫治疗响应。随着对肿瘤微环境空间维度的深入研究，这项创新或将显著改变临床治疗策略，为降低肝癌再发提供新的研究方向。
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