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胆管癌是一种复杂且罕见的恶性肿瘤，其发病部位包括肝内胆管、肝门区、远端胆管、胆囊及壶腹部等。尽管医学界在该病的诊断和治疗上有了一些进展，但胆管癌患者的整体预后仍不容乐观，尤其是在疾病晚期，5年生存率仅可达约10%。目前，对于局部晚期或转移性胆管癌，吉西他滨与顺铂（GemCis）联合化疗方案仍被视作标准的一线治疗。然而，这类患者的中位总生存期（mOS）依然未超过一年。
Bintrafusp Alfa是一种新型的双功能融合蛋白，由人转化生长因子β受体Ⅱ（TGF-βRⅡ）的胞外结构域与抗PD-L1的IgG1抗体结合而成。其设计独特，能够同时抑制TGF-β和PD-L1两条免疫抑制通路，增强抗肿瘤免疫反应。早期研究表明，Bintrafusp Alfa在治疗难治性胆管癌时展现了初步疗效。最近，发表于《Hepatology》的一项随机Ⅲ期临床试验中，这种药物被评估与GemCis联合用作局部晚期或转移性胆管癌一线治疗的安全性和疗效。
该研究是一项在全球15个国家的113个中心进行的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，包括开放标签的安全引入期和随机双盲期。入组标准为组织学或细胞学确诊的局部晚期或转移性胆管癌患者，并未接受过化疗、免疫治疗或介入性放射治疗。
研究纳入了年龄在18岁及以上，ECOG体能状态评分为0或1，预计生存期在12周以上且血液学、肝功能及肾功能良好的患者。此外，曾接受过化疗、免疫治疗或其他抗肿瘤治疗者，以及在使用研究药物前30天内使用过系统性抗生素者均被排除在外。
在安全性导入期，患者接受了2400毫克的Bintrafusp Alfa与GemCis（吉西他滨1000 mg/m²，顺铂25 mg/m²，每三周为一个周期，最多治疗8个周期）的联合治疗。在随机双盲期，采用1:1的比例将患者分配至Bintrafusp Alfa联合GemCis组或安慰剂联合GemCis组。研究的主要终点是总生存期（OS），次要终点包括无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间、安全性及药代动力学等特征。
自2019年9月至2021年5月，共有309例患者入组参与本试验，其中安全性导入期包含12例患者，随机双盲期包含297例。随机双盲期中的Bintrafusp Alfa组（n=148）和安慰剂组（n=149）在基线特征上没有显著差异。患者中位年龄为65岁，男性居多，主要病变为肝内胆管癌。
在随机双盲期中，150例未使用抗生素、完成至少19周随访并发生80次PFS事件的患者被用来进行疗效评估。Bintrafusp Alfa组和安慰剂组的中位总生存期分别为11.5个月（95%CI：9.3-上限不可估计）和11.5个月（95%CI：10.0-上限不可估计），两者之间无显著统计学差异（HR=1.23，95%CI：0.66-2.28，P=0.7394）。中位无进展生存期在两组间也十分接近，分别为5.5个月和5.6个月。
虽然Bintrafusp Alfa组的客观缓解率（31.5%，95%CI：21.1-43.4）较安慰剂组（19.5%，95%CI：11.3-30.1）稍高，但未转化为显著改善的无进展生存期。此外，在ECOG PS评分为1的患者中，Bintrafusp Alfa组的缓解率却明显优于对照组。
安全性方面，超过90%的两个治疗组患者报告了治疗相关不良事件。常见的较严重不良事件为贫血、血小板减少和中性粒细胞数减少。Bintrafusp Alfa组报告的出血事件较更多，而在免疫相关不良事件中，大多数情况下需要使用类固醇来缓解症状。尽管一些不良事件导致医疗干预，但在两组之间，永久性中断治疗的比例差异不大。
研究结果显示，尽管Bintrafusp Alfa联合GemCis在客观缓解率上略有改善，但未体现出对无进展生存期和总生存期的明确临床优势。此外，与治疗相关的出血和免疫相关不良事件仍值得关注。即便如此，免疫治疗在胆管癌中的潜力仍未充分发掘，未来需要继续深入研究，以期寻求出优化的治疗策略和有效的生物标志物。这些都将为Bintrafusp Alfa及其与其他治疗方案的结合应用开辟新的探索方向。
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