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真核生物的细胞核由一层脂质双层膜构成的核被膜（Nuclear Envelope，NE）包裹，从而保护其基因组。连接细胞核与细胞质的核孔复合体提供了物质运输通道，其特性包括直径、结构和电荷特性等，能够特异性调控大分子在细胞核与细胞质之间的输送。
核孔复合体具有复杂的纳米结构，这一结构可提供基本尺寸排阻效应，抑制大约40kD以上的非特异性蛋白质转运。对于超过40kD的蛋白质及核糖核蛋白复合体（RNP）来说，需借助特定的转运受体进行运输。当特定运输物或苯丙氨酸-甘氨酸重复核孔蛋白（FG-Nup）的网状结构因磷酸化而带负电荷时，转运过程会被阻断。此外，FG-Nup的磷酸化可能会使其解构，从而提高网状结构的渗透性。
基于有效的尺寸排阻和静电相互作用机制，核被膜的复杂纳米结构以及生理信号调节的静电互动可以精准调控大分子转运。然而，在人工系统中，实现如此高度精确的生理信号控制的大分子转运仍然是一个难题。
2025年2月26日，浙江大学药学院、金华研究院和先进药物递释系统全国重点实验室的顾臻教授和王金强研究员团队（其中徐建昌博士和博士研究生张扬为论文的第一作者）在《Nature Nanotechnology》期刊上发表了一篇题为《A bioinspired polymeric membrane-enclosed insulin crystal achieves long-term, self-regulated drug release for type 1 diabetes therapy》的研究论文。
研究团队研发了一种创新性的长效药物递送平台：通过在智能聚合物膜（i-crystal）中包封胰岛素晶体，该聚合物膜具备电位敏感性通道，实现了葡萄糖和酮体双重响应的胰岛素释放。得益于其高达95%以上的载药量以及零级释放动力学，这项技术在1型糖尿病小鼠模型中展现出长达38天的持续血糖调控能力。
该研究为1型糖尿病提供了一种每月注射的长效治疗方案，通过双信号响应机制，该技术有效预防了糖尿病的酮症酸中毒。此外，该技术平台还可以扩展至GLP-1受体激动剂等其他药物的智能递送，为药物晶体或粉末的长效可控释放提供了广阔的应用前景。
研究中受到核被膜结构与屏障功能的启发，开发了一种模仿核被膜的智能聚合物膜，这种膜用于包封晶体系统，称为i-crystal，以实现胰岛素的长效自调节释放。i-crystal由三个关键部分构成：
1. 核被膜仿生纳米膜，其厚度约为200纳米，通道直径小于4纳米，利用尺寸依赖性筛选来进行胰岛素转运；
2. 胰岛素晶体核心，提供长效治疗期间超高的胰岛素负荷和固定的跨膜胰岛素浓度梯度，实现静息状态下的零级胰岛素释放动力学；
3. 电位门控开关，由4-羧基-3-氟苯基硼酸修饰的多聚赖氨酸（PLL-FPBA）纳米膜微结构域，能够将葡萄糖与酮体信号转换为膜静电相互作用，从而调节胰岛素流出速率。
在正常血糖水平下，微结构域中的PLL-FPBA会带正电荷，促使其与微结构域内带负电的聚多巴胺链紧密结合。当PLL-FPBA关闭聚多巴胺链间通道时，胰岛素释放几乎被阻断，仅维持基础水平的胰岛素流出。
当血糖或血酮水平上升时，葡萄糖和β-羟基丁酸与聚合物膜微结构域中的FPBA特异性结合，这会使膜电位变为负，聚合物链之间的静电排斥力增强，导致膜孔道扩大，胰岛素释放速度加快，从而更迅速地降低餐后血糖。当血糖或血酮恢复正常后，膜电位恢复平衡，由于聚合物膜微孔的限制，胰岛素以零级释放特性缓慢释放，从而维持正常空腹血糖。
该技术史无前例地实现了以酮体为生物标志物的胰岛素智能响应释放，能有效防止酮症酸中毒（糖尿病并发症）的发生。随后，研究团队进行了体内试验，在链脲佐菌素诱导的1型糖尿病小鼠中，一次性注射i-crystal可以将血糖保持在正常范围内长达38天（这一效用是市场上现有的长效甘精胰岛素的117倍），且低血糖风险极低。在1型糖尿病小型猪中，每天连续注射i-crystal五天，可以调节高血糖达533小时（约22天），低血糖风险也非常低。此外，这些聚合物膜会逐步从注射区域降解并被移除，且研究已证实其没有毒性作用。
总体而言，该研究成功开发了一种血糖响应智能胰岛素晶体覆膜注射制剂，能够将胰岛素疗效延长至以月计算的时间，大大提高了胰岛素替代治疗的效果和安全性，为长效胰岛素制剂的临床转化提供了新思路。
更为重要的是，该药物晶体或粉末覆膜技术有潜力发展为一种高效的药物递释平台，其工艺简单，能够在提高药物载量的同时降低成本，适用于包覆其他小分子或生物大分子药物（如GLP-1受体激动剂），以用于治疗多种疾病。
这项研究创造了一种可口服的糖响应胶束制剂，旨在通过胃肠道向体内运输胰岛素。胶束在胃肠道中能够保护胰岛素，减少其突发释放和降解，增强胰岛素在胃肠道的吸收效率，并在肝脏中形成一个响应血糖的胰岛素储库。储库可以根据血糖水平动态调整胰岛素释放速率，适量胰岛素会通过进入肝脏后再进入外周循环。在1型糖尿病的小鼠和猪模型中，该制剂能够实现一天的血糖控制，且未出现低血糖症状。
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