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2025年2月14日，上海交通大学医学院附属仁济医院和临港实验室的研究团队在学术期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》上联合发表了一项重要研究。该研究题为“胆囊癌全长转录组图谱揭示ERBB2替代剪接导致的曲妥珠单抗耐药性”。研究人员利用先进的长读长全长转录组测序技术，对胆囊的正常组织、肿瘤及细胞系进行深入分析，构建了详尽的胆囊全长转录组图谱。
此次研究发现，一种名为ERBB2 i14e的新型转录本能够编码一种新功能蛋白，这种蛋白在胆囊癌中显著升高，并与患者的预后不佳密切相关。进一步的实验表明，在患者衍生的异种移植模型中，采用反义寡核苷酸阻断ERBB2 i14e，可显著提高肿瘤对曲妥珠单抗及其药物偶联物的敏感性。这一发现为胆囊特异性全长转录组图谱的建设提供了新见解，并揭示了曲妥珠单抗耐药的新机制，进而为优化曲妥珠单抗疗法提出了改进策略。
背景分析
RNA剪接是基因表达的重要过程，通过不同外显子组合形成多种mRNA，从而产生多种蛋白质异构体，调节细胞的基础功能。在癌症中，替代剪接的异常往往与肿瘤的发展相关。近年来，长读长测序技术的发展为全长转录组图谱的建立提供了有效的平台。该技术不仅精确度高，可以达到99.99%，而且允许读取长达20kb的完整转录本。这种能力能完整地覆盖几乎所有已知的转录本，是研究肿瘤生物学中的RNA变化和剪接特征的强有力工具。
发现新型ERBB2亚型
受体酪氨酸激酶（RTK）在细胞生物学中扮演关键角色，负责细胞的增殖、侵袭及分化。研究揭示，RTK异常会引发致癌机制。在胆囊癌（GBC）患者中，RTK基因此类异常尤其突出。研究人员发现，ERBB2和DDR1是其中表达变化最突出的基因，各自显示了37种不同的转录变体，其中包括24种新的ERBB2同工型以及19种DDR1同工型。值得注意的是，一种新的ERBB2亚型——ERBB2 i14e在癌症组织中表现出显著增高的表达水平，这与患者生存期缩短相关。免疫荧光实验表明，ERBB2 i14e主要分布在细胞膜上。研究还表明，该转录本与肿瘤细胞增殖和患者生存率相关。这些发现指出，ERBB2 i14e的过表达可能对癌症进程产生深远影响，需要进一步的研究加以解析。
研究意义和未来展望
ERBB2 i14e的出现为胆囊癌的诊断和治疗提供了新的思路。针对该转录本的特别抗体开发取得进展，未来将致力于开发单克隆抗体和ADC来提高现有治疗的效果。此外，全长转录组图谱对于理解癌症发展与耐药性有重大意义，可为其他类型癌症的研究提供新思路。
该研究的发布是转化医学在肿瘤诊疗进展中的一项重要里程碑，彰显了全长转录组图谱在推动基础研究转化为临床应用中的潜力，进一步丰富了我们对肿瘤生物学的认知，同时为改善癌症患者的治疗方案打开了新的大门。
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