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尿路上皮癌(UC)是泌尿系统最为常见的恶性肿瘤之一，主要影响肾盂、输尿管、膀胱和尿道等部位，其中膀胱癌占据绝大多数，约为90%。根据2022年中国癌症统计，预计每年我国新发膀胱癌病例高达9.2万例(男性7.1万例，女性2.1万例)，死亡人数达到4.3万例(男性3.2万例，女性1.1万例)。然而，当进行过含铂化疗及PD-(L)1治疗的晚期尿路上皮癌患者疗效不佳时，后续有效的治疗手段匮乏，因而急需新的医治方案。
2025年2月13日至15日，美国旧金山迎来了美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统肿瘤研讨会(ASCO GU)。其中，由北京大学肿瘤医院的郭军教授与唐碧霞教授团队主持的一项关于Nectin-4靶向抗体偶联药物SHR-A2102治疗晚期或转移性尿路上皮癌的I期研究成功被大会选中，并在全体大会环节亮相。唐碧霞教授于2月14日分享了此项研究的重要发现。
研究背景
Nectin-4是一个关键的细胞粘附分子，由于其在多种实体肿瘤中的高表达，成为抗体偶联药物(ADC)治疗的有力靶标。在97%的尿路上皮癌中，Nectin-4表现出过度表达[4]。 SHR-A2102是一种创新型ADC药物，包含了特异性靶向nectin-4的全人源化IgG1单克隆抗体、可裂解连接子以及拓扑异构酶I抑制剂，有着卓越的细胞杀伤力和膜渗透性。本次研究揭示了其在多线治疗后的晚期UC患者中的初步疗效和安全性。
研究方法
本研究为一项多中心、开放标签的首次人体I期试验(NCT05735275)。招募对象为经标准治疗失败或难以耐受的局部晚期不可切除或转移性尿路上皮癌患者。允许曾使用过不同ADC药物患者参与，ECOG评分需在0或1，预期寿命需达到至少3个月，并根据RECIST v1.1标准具备可测量病灶。
剂量递增阶段中，SHR-A2102以1至8 mg/kg剂量每三周(Q3W)静脉给药。在剂量和疗效扩展阶段，选择6mg/kg和8mg/kg作为试验剂量。主要终点包括安全性、剂量限制性毒性(DLT)、最大耐受剂量(MTD)以及Ⅱ期推荐剂量(RP2D)。次要终点覆盖客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)、缓解持续时间(DoR)、无进展生存期(PFS)和总体生存期(OS)。
研究结果
81名尿路上皮癌患者被纳入研究(6mg/kg和8mg/kg剂量组的平均年龄为65岁)；超过30%的患者已接受过两次以上系统治疗，超过35%的患者曾接受过ADC治疗。
结果显示，6mg/kg和8mg/kg SHR-A2102具有明显抗肿瘤活性，中位随访时间为5.5个月。相比4mg/kg组，6mg/kg和8mg/kg组在抗肿瘤效果上表现更佳，ORR分别为41.9%与50.0%。两剂量组的DoR分别为7.6个月和5.5个月，中位PFS均为5.8个月。
针对既往用过ADC的31例患者，41.9%实现部分缓解(PR)。尤其是在6mg/kg和8mg/kg剂量下，确认的ORR分别为54.5%和42.9%。
安全性方面，SHR-A2102表现出可控性。6mg/kg组的安全性优于8mg/kg组，44.4%的患者经历了≥3级治疗相关不良事件(TRAEs)，其中较常见的副作用为贫血、恶心和白细胞减少。
研究结论
SHR-A2102在晚期或转移性尿路上皮癌患者中展现了可控的安全性。相较于8mg/kg，6mg/kg的毒副作用轻微。在疗效上，两者都表现出较高的抗肿瘤活性，尤其是对于曾使用ADC的患者。因此，6mg/kg Q3W被推荐作为治疗晚期尿路上皮癌的SHR-A2102单药治疗的剂量。
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