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双特异性抗体（bsAbs）作为一种能够同时靶向两个不同抗原表位的先进治疗性抗体，与传统的单克隆抗体（mAbs）相比，在AIgn_promotion=LS_SEOGW">肿瘤免疫治疗、AIgn_promotion=LS_SEOGW">自身免疫性疾病和感染性疾病的治疗中展现出了显著优势。其更高的特异性以及更低的副作用风险，使得bsAbs在医学界备受关注。预计到2025年，全球将有14款相关药物获准上市，还有数百种正在进行临床前研究。然而，由于bsAbs结构复杂，其下游纯化过程面临着巨大的挑战，包括产物相关杂质和工艺相关杂质的去除。这些杂质主要包括同源二聚体、片段污染物和聚集体，以及宿主细胞蛋白、病毒和内毒素等。
本文旨在深入解析bsAb的纯化策略，涵盖捕获层析技术与杂质去除方案，并探讨未来的发展方向，为生物制药工艺的优化提供系统性的指导。
在bsAb的捕获过程中，Protein A亲和层析一直是核心方法。通过高效结合抗体的Fc区域，Protein A实现了高特异性的捕获效率。近年来，随着高载量树脂的开发，其动态结合容量已达到58–74 mg/mL。然而，由于其酸性洗脱条件可能导致抗体变性，以及成本高昂等问题，Protein A层析在处理非IgG样bsAb时显得不足。对此，非Fc依赖型捕获技术现成为新的研究方向，例如，通过轻链靶向亲和层析实现对非IgG样bsAb的有效捕获，而混合模式层析则结合离子交换与疏水作用，进一步提升了杂质的去除效率。
在应对产品相关杂质方面，多种层析技术被应用于同源二聚体、片段杂质和聚集体的去除。通过亲和层析的差异性捕获、离子交换电荷调控与混合模式层析的多维分离，这些杂质得到了较高效的去除。例如，使用诸如Capto MMC的混合模式层析，杂质去除效果特别显著，孔-孔同源二聚体的残留量可以降至1%以下。
此外，工艺相关杂质如宿主细胞蛋白、病毒和内毒素也通过多种策略被有效清除。典型的操作包括高pH洗脱液结合添加剂降低宿主细胞蛋白共洗脱，以及低pH灭活和病毒过滤技术确保病毒安全性。同时，内毒素的去除则利用了其电荷差异，通过离子交换层析实现。
未来，工艺整合与技术创新将进一步推动双特异性抗体的纯化效率。传统流程或将被混合模式层析所替代，而数字化与连续生产将为抗体生产带来智能化的优化。
在这一领域，双特异性抗体的纯化是技术上的一次次挑战与突破。从Protein A的应用到混合模式层析的兴起，每一项技术进步都在不断推进bsAb药物向临床的转化。展望未来，随着AI技术和连续生产模式的引入，双特异性抗体的纯化将实现更高的纯度和更低的成本，开启智能化生产的新纪元。
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