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嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法作为癌症治疗的新兴手段，正在改变传统抗肿瘤的艰难局面。这种方法尤其适用于那些自身T细胞无法识别肿瘤细胞的患者，因而提升了抗肿瘤免疫反应的有效性。CAR-T疗法包括从患者体内提取T细胞，经过体外改造后使其能够识别并攻击特定的肿瘤细胞抗原。当改造后的CAR-T细胞回输体内时，可激发更强大的免疫反应，帮助消灭癌细胞。
临床研究表明，CAR-T疗法显著提高了血液类癌症患者的缓解率，特别是白血病、骨髓瘤和淋巴瘤患者。尽管如此，CAR-T疗法在实体瘤上的应用仍有待突破，研究人员正致力于提高CAR-T细胞在体内的扩增能力，并延长其发挥抗癌作用的时间，以减少肿瘤复发的风险。
在这一方面，美国北卡罗来纳大学的研究者们开发了一种新策略，即在CAR-T细胞的体外改造过程中，加入包含三种激酶抑制剂的特制鸡尾酒。这一组合可有效提升具有干性特征T细胞（TSCM）的比例。这些TSCM在抗肿瘤方面具备持久性，增加它们的比例同时提高了CAR-T细胞的整体抗癌活性。此项研究成果已发表于《自然-免疫学》。
研究者们发现，蛋白激酶在调节T细胞活化和分化中扮演重要角色。此前的研究显示，酪氨酸激酶抑制剂如达沙替尼能减轻细胞因子风暴且防止T细胞衰竭，PI3K激酶抑制剂能在CAR-T改造时提升记忆性T细胞的数量和功能。由此可见，瞄准特定激酶信号通路，甚至是多种激酶共同抑制，可能会富集一种具备抗肿瘤持久作用的低分化CAR-T细胞。
为了寻找有效的候选化合物，研究团队建立了一种自动化高通量筛选平台，这帮助识别出对T细胞分化有影响的分子。三种被筛选出的激酶抑制剂UNC10225387B、UNC10225263A和UNC10112761A不但抑制T细胞的完全分化，且作用靶点更为少而精准。它们共同作用的目标蛋白为ZAP70。
在CAR-T制造过程中，适量加入这三种抑制剂显著提升了TSCM的数量，获得的CAR-T细胞表现出了更高效的增殖和抗肿瘤效果。与传统方法相比，该策略下的CAR-T细胞在肿瘤小鼠中有效地延缓了癌症进展，延长了存活期，且在小鼠脾脏中检测到更多的CAR-T细胞，表明经这种鸡尾酒组合处理的CAR-T细胞具备更佳的抗癌性能。
研究表明，仅针对单一激酶通路可能触发细胞的防御机制，而三种抑制剂同时使用则能有效避免这种情况。在对慢性淋巴细胞白血病患者的T细胞改造后证实，新方法能增加有干性TSCM的比例。
“此新方法有可能适用于所有疾病类型的CAR-T生产。”通讯作者Gianpietro Dotti教授指出，这种激酶抑制剂鸡尾酒组合可能会进一步增强T细胞治疗产品的疗效，提升癌症治疗的整体水平。
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