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近年来，肿瘤微环境(TME)中癌细胞的免疫逃逸机制引起了广泛关注。通常情况下，免疫系统中的T细胞能够识别并清除异常癌细胞。然而，为了生存和繁殖，癌细胞开发了复杂的机制以躲避免疫攻击，包括代谢重编程和线粒体功能障碍。研究显示，癌细胞通过改变浸润肿瘤的淋巴细胞(TILs)的代谢状态，削弱其抗癌能力。然而，这些机制的具体分子过程尚未完全了解。
1月22日发表在《Nature》的研究首次揭示了癌细胞通过线粒体转移实现免疫逃逸的新机制。研究发现，癌细胞可以将携带线粒体DNA突变的线粒体转移至T细胞。这些突变的线粒体通过特定保护机制稳定存在，导致T细胞代谢异常和功能失效，影响其抗肿瘤免疫反应。此外，研究指出携带mtDNA突变的肿瘤在使用免疫检查点抑制剂(ICIs)治疗时，疗效较差。这一发现为理解癌症免疫治疗失败的原因提供了线索，也为开发更有效的治疗策略指明了方向。
在肿瘤微环境中，癌细胞通过调节代谢抑制T细胞。例如，癌细胞可以分泌免疫抑制分子，如PD-L1，与T细胞表面的PD-1结合，抑制其活性。尽管ICIs能够解除这一免疫抑制，研究发现许多患者对ICIs反应不佳，这与癌细胞的更深层次逃逸机制有关。
线粒体在细胞能量代谢中起重要作用，通过氧化磷酸化为细胞提供能量。在免疫细胞中，特别是T细胞，线粒体功能的完整性对于维持其代谢和免疫记忆至关重要。然而，在肿瘤微环境中，T细胞由于代谢压力表现出功能失效。癌细胞通过线粒体转移影响T细胞代谢，从而直接削弱其功能。
癌细胞将携带突变mtDNA的线粒体通过细胞间物质传递等机制转移至T细胞。这些线粒体在T细胞中稳定存在，破坏正常代谢平衡，迫使其依赖低效的代谢途径，削弱抗肿瘤能力。研究表明，肿瘤组织中转移的线粒体在T细胞内积累，与健康个体的T细胞代谢相比较，肿瘤浸润T细胞的代谢功能显著下降。
通过线粒体转移，癌细胞不仅精确抑制了T细胞功能，还增加了其免疫逃逸的可能性。研究确认这种机制与免疫治疗效果不佳密切相关，尤其是在mtDNA突变高的患者中。
研究还揭示USP30去泛素化酶在这一过程中关键的保护作用。USP30通过抑制线粒体自噬，帮助癌细胞转移的线粒体逃避清除，维持其稳定存在。这一保护机制不仅帮助癌细胞线粒体在T细胞中生存，还支持了mtDNA突变与免疫治疗效应之间的关联。
在新型疗法的探索中，研究者正尝试通过调控线粒体转移和抑制USP30功能，寻求提高免疫治疗效果的新策略。这些策略有望显著改善携带高频mtDNA突变肿瘤患者的预后。
该研究为癌细胞免疫逃逸机制提供了新的洞见，也为癌症治疗策略的创新铺平了道路。通过揭示mtDNA突变对免疫治疗的影响，研究为未来结合mtDNA分析的个性化治疗策略的开发开创了可能性。未来，基于线粒体转移机制的多靶点干预可能成为癌症治疗的重要手段。
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