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HACD2基因与肥胖密切相关，负责延长长链脂肪酸的功能，并在胰腺癌患者中呈现高表达，与患者的预后情况紧密相连。
2023年1月21日，中国上海交通大学和中国药科大学的研究团队在《Advanced Science》期刊上发表了一篇题为“HACD2 Promotes Pancreatic Cancer Progression by Enhancing PKM2 Dissociation From PRKN in a Dehydratase-Independent Manner”的研究论文。
这项研究揭示了HACD2通过一种非脱酶依赖的途径来促进胰腺癌细胞的增殖，进而影响细胞的糖酵解过程。从机制上来说，HACD2通过与E3泛素蛋白连接酶PRKN的结合，促使丙酮酸激酶PKM2从PRKN中解离，减少PKM2的泛素化并增加PKM2的二聚化，最终提高了c-Myc的表达，推动肿瘤的生长。值得注意的是，当敲低PKM2或过表达PRKN时，HACD2过表达导致的胰腺癌细胞生长受到抑制。而研究还发现，减肥药奥利司他可能通过干扰HACD2与PRKN的相互作用，增加PKM2的泛素化。
这项研究为HACD2如何通过非传统信号途径调节胰腺癌增殖提供了新的见解，这一发现或将为胰腺癌患者提供新的个性化治疗策略和靶点。
研究背景：
胰腺癌是一种恶性程度较高的癌症，5年生存率不到10%。根据最新统计，其已经成为癌症相关死亡的第三大原因，仅次于乳腺癌。此外，肥胖作为全球流行病，已被证实与胰腺癌的发生和发展密切相关。多项研究已表明，肥胖相关基因在调节胰腺癌发病过程中的作用不容忽视。
HACD2 基因特性与功能：
HACD2在内质网中作为重要脱水酶发挥功能，负责调节长链脂肪酸的延长，并催化生成反式2,3-烯酰基辅酶A。它广泛存在于人体组织中，能够作用于多种脂肪酸的3-羟酰基辅酶A。研究表明，在肥胖患者体内HACD2表现出较高的表达水平，而肝脏特异性的HACD2缺失则可防止小鼠因饮食而引发的肥胖。HACD2在多种肿瘤中也呈现出较高的表达量，并影响患者预后。近期的研究指出，缺失HACD2会导致小鼠胚胎发育不良及对化疗药物出现耐药性。
HACD2在胰腺癌中的角色：
研究分析显示，HACD2在胰腺癌细胞中有较高的表达，与胰腺癌的进展呈正相关。通过在胰腺癌细胞系中操控HACD2的表达水平，研究人员发现敲低HACD2抑制了癌细胞的增殖，而过表达HACD2则加速了癌细胞的增殖。此外，在体内试验中，HACD2的敲低也显著抑制了肿瘤的增长。这一结果为HACD2作为胰腺癌进展的潜在生物标志物提供了新的视角。
非酶促机制促进细胞增殖：
HACD2不仅在脂肪酸合成中发挥脱水酶作用，它对脂肪酸的影响更涉及破坏传统的合成路径。研究通过阻断HACD2的脱水酶活性途径，发现其对细胞增殖的影响仍然存在。这表明，HACD2促进细胞增殖的方式独立于其脱水酶活性，并不依赖脂质合成。这一发现揭示出HACD2在调节胰腺癌细胞生长时的重要角色，不再局限于其传统的功能。
综合多项实验结果，HACD2在胰腺癌的发生发展中扮演着关键的角色，其独特的作用机制为未来胰腺癌治疗提供了新的可能。
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