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亨廷顿病（Huntington's Disease，HD）是一种严峻且致命的遗传性神经退行性疾病，主要在患者成年后期逐步造成神经细胞的损失，带来运动功能障碍、认知能力下降以及情感问题。此病具有一个显著特征，即症状的潜伏期，患者在初期常无显著临床症状，这一阶段可能会延续几十年。症状一旦出现，大脑中的主要受损区域——尾状核中的投射神经元（中等棘神经元，SPNs）已面临严重损伤，最终影响了患者的运动与认知机能。
多年来，研究人员一直努力揭示亨廷顿病的底层机制，但仍充满许多未解的谜团。尤其是疾病的致病基因HTT中的CAG三核苷酸重复序列，在不同个体中变现出不同的重复长度。研究显示，CAG重复数目越多的个体，通常会更早出现HD症状，但这些变化如何引发特定神经元的死亡仍然不甚明朗。
近期《Cell》1月16日发表的研究“Long somatic DNA-repeat expansion drives neurodegeneration in Huntington’s disease”为亨廷顿病提供了新的视角。研究通过对患者大脑中单个神经元CAG重复长度和基因表达的精确测量，揭示了HTT基因的CAG重复不仅在遗传中不稳定，还在个体的生命中逐步扩展，尤以尾状核的中等棘神经元为显著。研究发现，这种“体细胞扩展”随着时间增长愈加严重，当CAG重复长达150个以上时，会显著影响神经元的基因表达，导致其死亡。这一发现表明，CAG重复序列的扩展是亨廷顿病症状的关键机制之一，在整个神经元生命周期内持续进行。
这一研究的突破不仅解答了亨廷顿病机制中的一些重大问题，还为未来的治疗策略指明了新方向。通过深入了解CAG扩展及其对基因表达的具体影响，未来或能开发出能够延缓甚至逆转这种致命疾病的有效疗法。
亨廷顿病：一个复杂的遗传性神经疾病
亨廷顿病是一种由遗传突变导致的神经退行性疾病。患者通常在成年中期（约40至50岁）出现运动协调问题，如不自主舞蹈样动作，逐步发展至认知和情感功能的全面衰退，导致患者丧失生活自理能力，直至死亡。
这种疾病源于HTT基因中的CAG三核苷酸重复扩展。在正常情况下，这一序列的重复次数为10至35次，但在亨廷顿病患者中，CAG重复若超过36次，且特别是40次以上，往往会导致患者更早出现症状。随着CAG重复的增加，病情会更加严重和提前。遗憾的是，目前尚无有效的方法来减缓或逆转这一病理过程。
亨廷顿病的一个显著特点是症状的潜伏期。尽管携带致病基因，患者可能在而立之年或不惑之年之前都没有表现出任何明显的症状。这一潜伏期可能长达几十年，其间，患者的大脑正在经历缓慢的变化，但通常在早期检查时发现不了。这些变化在病情发展后会更明显，特别是尾状核的萎缩变形。
潜伏期的长短因个体而异，对于研究来说是个挑战。大约20到30年的隐匿期过后，患者症状才会充分显现，但此时尾状核的萎缩已相当严重，大量神经元遭受损伤。在这段时期内，尽管CAG重复数目多的患者比重复数目少的患者更早出现症状，但这一过程通常是长期而渐进的，缺乏明显的临床预警。
遗传突变与CAG重复：致病的核心
亨廷顿疾病的致病机理主要归结于HTT基因中的CAG三核苷酸重复扩展。在正常状态下，CAG重复次数较少，因此不会引发疾病，但在亨廷顿病患者中，CAG的扩展会产生有害的聚谷氨酰胺（PolyQ）链，形成异常蛋白质聚集，逐步破坏细胞功能。
研究显示，CAG重复次数与疾病的发病年龄和严重程度直接相关。举例来说，当CAG重复数目处于36至40之间时，患者通常在约40岁时发病，而CAG重复若达到40次以上，症状会更早出现且伴随更严重的病理表现。CAG扩展是一个逐渐的过程，从较低的重复数目开始增加，直至达到破坏性水平。当CAG数目超过150个时，对神经元的基因表达会产生深远影响，最终导致细胞死亡。
此发现为亨廷顿病的研究提供了更多理解，对CAG重复长度作为疾病进展的标志物的研究具有重要意义。通过对于CAG扩展的细致分析，研究团队揭示了这种情况下的疾病路径是如何开展的，并对如何进行干预提出了新的视角。
单细胞分析与CAG重复发现
研究者通过单细胞技术对HTT CAG重复长度及全基因组RNA表达进行了深入探索。具体来说，他们使用了两种不同的细胞核测序文库来分析HTT基因的CAG重复跨度和其在RNA中的表达情况，并用长读长测序技术做详细分析。
在不同细胞中，这些发现帮助研究人员总结了各个捐赠者之间CAG重复分布的差异，尤其是在中等棘神经元中，这一分布表现得尤为明显。
CAG扩展的逐阶效应和治疗启示
研究进一步揭示出CAG扩展并不是一个不变的过程，而是阶段性影响变得更为明显，从早期的无害阶段到晚期的致命阶段。在不同阶段，扩展的速度以及对细胞的影响显著加剧，导致基因表达的变化最终损害神经元的正常功能并引起细胞死亡。
亨廷顿病的治疗方向前景广阔，尽管当前的治疗手段多着眼于症状的控制，但通过控制CAG扩展速率、调节基因表达相应调控因素，未来可能有更多成功的策略被开发出来。借助于基因编辑技术例如CRISPR，更直接的从根源上干预突变基因可能成为治疗的突破口。
总之，虽仍面临挑战，但在对CAG扩展深入了解的推动下，亨廷顿病的治疗展望愈发乐观。这些新的策略或将给患者带来希望，改变疾病的治疗格局。
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