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12月29日，恒瑞医药通过一则公告，推动Delta样配体3（DLL3）这一高潜力靶点再度成为业界关注的焦点。恒瑞宣布，其 DLL3 ADC 药物 SHR-4849 的海外权益已与美国 IDEAYA Biosciences 公司达成授权协议，总价值超过10亿美元。
目前，国产创新药物在国际市场上的征程日益顺畅，恒瑞的全球化布局也日益宽广。迄今为止，公司已成功进行12项创新药的国际授权。而这次与 IDEAYA 的合作，不仅仅是一桩普通的交易，其背后意义深远。
首先，此次交易充分展示了恒瑞在高效能方面的卓越表现。自2024年6月 SHR-4849 获得临床批准仅半年时间，恒瑞便取得了早期临床数据，并迅速促成商务合作，显示出其从快速研发到高效国际化的程度。这不仅限于 SHR-4849，恒瑞在 DLL3 靶点上还有其他两个临床前项目正在进行，为其未来的创新开发奠定基础。
与此同时，这次交易也为所有布局 DLL3 ADC 的参与者带来极大鼓舞。在 SHR-4849 针对小细胞肺癌（SCLC）I期临床研究中，总应答率（ORR）高达73%，成为继再鼎医药的 ZL-1310 之后，在此领域的重大突破。DLL3 作为靶向药物的研发路径，已被验证在双抗疗法中获得良好进展，ADC 其显示出成为下一攻关路线的潜力。
近期，国际上围绕 DLL3 靶点的交易愈加活跃，大型跨国公司不断加大在这方面的战略布局。2023年11月，诺华通过交易获得传奇生物 DLL3 CAR-T 疗法的全球权益。而不久之后的2024年1月，默沙东也完成对 Harpoon Therapeutics 的收购，并迅速与第一三共合作，推进 DLL3 相关药物的开发。
这一系列迹象显示 DLL3 领域的药物研发前景光明。恒瑞医药，这家国内知名企业，通过其领先的 ADC 药物开发模式，正逐渐引领新一轮的行业潮流。早前被艾伯维高额收购的 Rova-T，本是 DLL3 ADC 赛道的前景希望，却在 III 期临床阶段折戟，主要问题在于其携带的 PBD 类载荷设计。而这次的研发重塑，则为 DSL3 ADC 领域注入了新活力。
在国内厂商纷纷投身新一轮竞争之际，恒瑞的 SHR-4849 堪称佼佼者。根据资料，在全球范围内，共有10项 DLL3 ADC 处于在研阶段，其中进展到临床阶段的项目大部分由国内企业主导。恒瑞以其创新和高效在此项目中表现突出。
截至2024年12月10日，恒瑞披露在有效剂量下，有11例小细胞肺癌受试者可评估疗效，其中8例部分缓解，ORR 达到73%。在处理 SCLC 这样高恶性且进展迅速的癌症时，取得如此疗效并不易。相较之下，Rova-T 仅获得初期的44% ORR 且仅限于高表达 DLL3 患者。在这一背景下，SHR-4849 被认为具有开创性或最佳临床潜力。
SHR-4849 的设计创新也值得注意，其载荷选用拓扑异构酶 I 抑制剂，毒性较之前的 PBD 载荷更为可控，且具有显著的旁观者效应，能有效通过杀伤 DLL3 高表达细胞释放毒素来处理 DLL3 低表达细胞，提升疗效。
解决肿瘤异质性问题是 DLL3 研发的重大挑战，而 SHR-4849 的旁观者效应则有望克服这一难题。IDEAYA 计划将此药与其 PARG 抑制剂 IDE161 联合进行临床试验，期望通过组合疗法对抗肿瘤异质性的难题。
此次 SHR-4849 的推出及合作，再次展现了恒瑞多年来在 ADC 领域的深厚研发积累。自2010年以来，恒瑞一直专注于ADC药物的研发，并建立起强大的ADC管道。通过模块化创新平台，目前已有12款 ADC 获批临床研究，其中包括已研发到III期的 HER2 ADC 瑞康曲妥珠单抗（SHR-A1811）。
恒瑞通过将部分研发管线的海外权益授权进行国际合作，不仅大幅提升了管线创新价值，同时也减小了远程权益丧失对整体创新布局的潜在影响。在DLL3这一领域，恒瑞不局限于SHR-4849，还有其他处于临床前阶段的备选项目，涵盖了ADC和双抗两种药物类型。
SHR-4849的授权为恒瑞带来了极佳的经济回报。恒瑞披露，截至药物获批临床时，相关研发投入为2632万元人民币。尽管半年内的临床试验增加了开支，但远低于7500万美元的首付款。在此后，还将陆续获得研发里程金和销售里程金回报。
随着SHR-4849的成功，标志着恒瑞制定的高效研发和国际化商业模式正有效运作，预示其将在更多产品管线上复制这一模式。
另一方面，DLL3 ADC领域的突破不仅仅限于SHR-4849一项药物。
再鼎医药的ZL-1310成为第一个发布临床数据的中国本土DLL3 ADC。在2024年10月披露的Ia期研究显示，19位SCLC复发患者中，有效缓解率达到74%。
此外，信达生物的IBI3009和映恩生物的DB-1314也在逐步推进中，尽管赛道处于早期发展阶段，但各大企业的积极参与表明未来竞争将愈演愈烈。
实际上，DLL3目标的药物研发已在双抗及其他路线展开。2024年，安进的tarlatamab实现重要突破，成为首个获FDA批准上市的DLL3靶点双抗产品。
紧跟在后，勃林格殷格翰的DLL3/CD3双抗obrixtamig（BI 764532）已进入II期临床阶段。而在此基础上，勃林格殷格翰更具挑战性地开发了放射性药物[89Zr]Zr-BI 764532。
最近几年，DLL3相关的商业交易也不断增加，尤其是跨国药械公司的参与，推动着DLL3开发向更广泛的方向发展。
诺华于2023年11月以超过10亿美元的金额战略性取得传奇生物的DLL3 CAR-T疗法的全球权益。尽管实体瘤CAR-T疗法面临困难，传奇生物的技术实力以及诺华的支持让这一疗法前景可期。
同样在2024年1月，默沙东通过收购Harpoon Therapeutics扩大其DLL3三抗MK-6070（HPN328）的研发，而在8月，更与第一三共达成合作来促进药物开发。
对于DLL3靶标的诸多布局，尤其是合作进行多重靶向攻击尝试，进一步充实了药物研发的市场潜力。DLL3正以其强大潜力在小细胞肺癌领域引发广泛关注与期待。
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