点击本文中加粗蓝色字体即可一键直达新药情报库免费查阅文章里提到的药物、机构、靶点、适应症的最新研发进展。
生物活性分子的氯代可显著改变其生理特性，并有助于药物的代谢动力学和药理学属性的提升。鉴于此，氯代反应被视为药物发现与发展的关键策略之一。然而，由于复杂的生物活性分子在直接氯代时反应困难，操作颇具挑战性。许多官能团如羟基、氨基、酰胺基及羧酸等，通过形成卤键显著抑制氯正离子的反应活性。
北京大学药学院焦宁教授的团队近日在国际期刊《Nature Catalysis》上发表了他们的研究成果：开发了一种利用二甲基亚砜（DMSO）作为催化剂，以N-氯代琥珀酰亚胺（NCS）为氯源的高效芳环氯代反应。此反应体系在温和条件下运行，所用催化剂和试剂不仅廉价易得，而且稳定可靠，更重要的是，该体系对多种官能团表现出优异的兼容性，适用于复杂天然产物、药物及肽类化合物的后期修饰。该反应的放大实验和便宜易得的DMSO/NCS体系展示了其潜在的工业化应用价值。
在实际应用中，该反应体系的最佳条件为：DMSO 20%、NCS 1.2倍当量，氯仿为溶剂，反应温度25摄氏度，持续12小时。实验结果表明，该体系对已批准药物和天然产物的后期氯代修饰展现出极高的选择性和活性，对多种官能团均表现出良好的兼容性。作者通过对多种催化剂的比较，确认在DMSO存在的条件下产率最高。
此外，作者还探索了该氯代反应在多肽类化合物中的应用，结果同样令人满意。当前，多肽药物的研究蓬勃发展，该催化体系为多肽药物的筛选与修饰提供了有力支持。
进一步研究中，作者评估了该反应在普通杂环化合物和芳环化合物中的底物普适性，发现其底物普适性和官能团兼容性都非常出色，最高产率达99%。尤其值得注意的是，该体系可用于活性分子如Naproxen、gemfibrozil和吲哚类化合物的克级氯代制备，展示了其在大规模应用中的潜力。
作者进行了多项控制实验和理论计算以阐明该反应的机理，虽然理论计算较为复杂，但其机理显示：NCS与DMSO之间通过氯原子与氧原子的配位形成极化中间体DMSO·Cl+，该中间体与芳环的π电子相互作用生成中间态，并最终释放出产物及自由DMSO。
总之，这项研究为产业界提供了一种高效且实用的氯代策略，可能引领未来以DMSO添加剂的氯代反应热潮。
免责声明：新药情报内容编辑团队专注于介绍全球生物医药健康研究的最新进展，本文旨在提供信息交流，不代表任何立场或治疗方案推荐。如需专业医疗建议，请咨询正规医疗机构。
