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近日，北京大学的魏文胜研究团队在国际权威期刊《Cell Reports》上发表了一篇重要研究论文，深入探讨了DNA损伤修复在维持基因组稳定性中的核心作用。众所周知，DNA损伤修复机制的缺陷可能会导致基因组完整性受到威胁，并增加癌症发生的风险。研究发现，尽管顺铂（Cisplatin）和电离辐射（IR）等广泛应用于肿瘤治疗的手段能有效杀伤肿瘤细胞，但患者在临床治疗中常出现耐药性突变，为治疗带来了新的挑战。
魏文胜团队提出了一种基于赖氨酸功能位点和基因敲除的新型筛选策略。研究者们利用腺嘌呤碱基编辑器和胞嘧啶碱基编辑器，进行全基因组范围的赖氨酸位点突变或基因敲除实验。在人类视网膜色素上皮细胞系（RPE1）中进行的实验中，通过结合两种DNA损伤药物，研究人员筛选并确认了在DNA损伤修复过程中扮演关键角色的氨基酸位点和基因。
在顺铂处理的筛选中，排名靠前的基因中大多已被认定为FA修复通路的重要因子，例如FANCM、FANCA和FANCG等。尤其值得关注的是，此次研究首次揭示了STK35基因在DNA损伤应答中的潜在作用。文献提示，与STK35同家族的STK19和STK11基因已知参与特定的DNA修复途径。
本研究还通过碱基编辑方法，发现了DNA链间交联（ICL）修复中的关键因子C17orf53，其位点K494对DNA损伤修复至关重要。该位点的突变会影响C17orf53与RPA因子的相互作用，从而导致严重的修复缺陷和细胞周期阻滞，同时增强细胞对顺铂的敏感性。
此外，研究成果还揭示了多个与DNA损伤修复相关的重要翻译后修饰位点，例如p53蛋白的K120位点，其乙酰化状态调节p53的凋亡功能。因此，突变会显著提高细胞对DNA损伤药物的耐受性。
综上所述，魏文胜团队的研究通过多元化的碱基编辑策略，系统分析并绘制了影响DNA损伤应答的赖氨酸位点及其相关基因的功能图谱。这不仅为DNA损伤应答机制的研究提供了新视角，也为癌症治疗中的耐药性变异研究奠定了基础。
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