JCIM｜晶体学药物片段结合COLAV方法，高效捕捉蛋白质构象多样性

点击本文中加粗蓝色字体即可一键直达新药情报库免费查阅文章里提到的药物、机构、靶点、适应症的最新研发进展。蛋白质作为生命科学中的核心元素，其巨分子结构具有动态特性，直接影响其生物功能。传统研究通常着重于静态结构，但事实上，蛋白质的功能效应更多来源于其构象间的转换与动态行为。为了更加全面地理解蛋白质的科学，科学家们提出了“构象景观”的概念，即分析蛋白质构象状态的分布及其转换路径。这一理念为药物设计带来了新的发展方向。 近日，美国哈佛大学的研究团队在《Journal of Chemical Information and Modeling》期刊上发表了一篇题为《Mapping Protein Conformational Landscapes from Crystallographic Drug Fragment Screens》的文章。该研究利用晶体学药物片段筛选技术探讨了蛋白构象景观的重建，同时推出了一种新型的开源工具——COLAV（构象景观可视化工具）。研究以蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）和SARS-CoV-2主蛋白酶（MPro）为模型，展示了这种方法如何通过药物片段筛选揭示新的药物设计机会。 研究不仅强调了研究蛋白质动态行为的重要性，还探讨了晶体学药物片段筛选的潜力。该方法通过将小分子片段浸泡于蛋白晶体中并利用X射线晶体学进行分析，能够识别潜在的配体结合位点以及蛋白因片段结合而引发的构象变化。 COLAV工具通过三种结构表示法来表征蛋白的构象变化：主链二面角以捕捉局部动态，Cα原子间的成对距离反映整体动态，和应变分析用于量化特定运动区域的变形。通过主成分分析等降维技术，该工具能够有效地将高维构象数据映射为低维空间，直观展示构象的分布与动态路径。 对于PTP1B和MPro的数据分析，通过PCA成功构建了构象景观。研究结果表明，基于片段筛选的构象景观与PDB数据库中的完整结构集高度相似，可覆盖超过90%的多样性。此外，发现不同片段能够诱导相似的动态性，证明了构象选择的普遍性。 研究强调了蛋白-配体的新耦合特性，指出例如PTP1B中的WPD环和L16环与酶活性调控的关系，以及MPro中域间连接与远程表面位点的耦合特性。这些发现指出了设计新药物靶点的潜在可能。 在应用方面，结合COLAV分析的晶体学药物片段筛选为药物研发提供了新思路。例如，可以通过深入分析蛋白动态来精确设计配体，并通过识别稳定特定构象的片段来提高筛选效率。不过，模型的局限性在于晶体学技术对瞬态构象的捕捉能力和动力学信息的揭示不足，未来或需结合分子动力学模拟或机器学习技术来弥补。 研究团队展望，将来COLAV工具可扩展适用于更多类型的蛋白及实验数据，全面揭示蛋白质的动态特性及其与药物的结合机制，推动药物设计的进步。 免责声明：新药情报内容编辑团队专注于介绍全球生物医药健康研究的最新进展，本文旨在提供信息交流，不代表任何立场或治疗方案推荐。如需专业医疗建议，请咨询正规医疗机构。