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当前，全球正面临着人口老龄化带来的严峻挑战，随着老龄化程度的加剧，肝纤维化、肺纤维化、癌症、骨关节炎以及神经退行性疾病等与细胞衰老有关的疾病日益成为严重的公共健康问题。科学界普遍认为，清除衰老细胞有望有效缓解甚至治愈这些疾病。然而，如何安全、有效地清除衰老细胞依然是医学领域亟待解决的难题。
在此背景下，2024年12月2日，浙江大学医学院附属第二医院/转化医学研究院的王本教授团队在《Nature Aging》期刊上在线发布了一项开创性的研究成果。他们提出了一种新型的、具有安全性和可持续性的清除衰老细胞的方法。该方法通过开发一种特异性靶向衰老细胞的嵌合多肽分子药物，能够激活免疫反应，推动免疫细胞识别并消灭衰老细胞，从而改善衰老相关的病理特征。在实验鼠中，这种嵌合多肽分子药物被证明可以有效抵抗自然衰老。
研究者介绍，人体固有的免疫反应是清除衰老细胞的天然防线，对维持机体内环境的稳定发挥着重要作用。因此，激活体内免疫系统的新方法，是抗衰老研究中一个重要的方向和突破口。
该项研究通过嵌合多肽分子为免疫细胞与衰老细胞搭建桥梁。研究显示，谷氨酸与免疫细胞的活动息息相关，可能是启动免疫反应的调节因子；而尿激酶型纤溶酶原激活剂受体（uPAR）则在衰老细胞表面有普遍且特异的表达。因此，研究人员基于uPAR的特异性配体尿激酶设计了一种约24个氨基酸长的靶向多肽uPA24，再结合16个谷氨酸重复序列，构建了E16-uPA24嵌合多肽。这种多肽可有效标记衰老细胞，并通过谷氨酸识别及激活免疫细胞。
为了深入探讨E16-uPA24在纤维化和衰老免疫环境中的作用，研究团队对小鼠的正常及病理状态肝组织进行分析。结果表明，相比肝纤维化组，经多肽治疗后的促炎细胞数量下降，而淋巴细胞特别是自然杀伤细胞比例上升。这表明，E16-uPA24可通过提高淋巴细胞的毒性作用来调节器官的衰老微环境，NK细胞可能在其中发挥了决定性作用。
进一步的实验验证表明，嵌合多肽能够通过其作用于NK细胞膜上的谷氨酸受体5（mGluR5），提高这些细胞对衰老细胞的识别与清除能力，从而有效改善衰老相关疾病。
研究团队表示，因目前临床上对衰老细胞的精准识别尚存在难度，运用衰老标记物与人工智能技术相结合的方法，识别和表征衰老细胞是未来的研究方向。这将为精准治疗衰老相关疾病及延缓自然衰老进程提供新的路径。
《Nature Aging》同期还对这项研究进行了专题报道，并得到了西班牙坎塔布里亚生物医学与生物技术研究所Juan Carlos Acosta Cobacho教授的高度评价。
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